LAS CITOQUINAS
NOMBRES:
Arismar Mercado Calderon 210 0947
Alejandro Reyes Barrera 2101415
Lynda Montinord 211-0432
Fredzlyn Innocent Renaud 210-2043
James Barthelemy 210-2118
Francely saint Preux 210-1805
Michel Edelyne 210-0023
Victor Nunez 2101850
Mariely Almanzar 210-2626
Rose Marcelle 211-2021
|
Las citoquinas (o citosinas)
son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones
complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células
hematopoyéticas.
Sus funciones son muy
variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas categorías:
 |
diferenciación y
maduración de células del sistema inmunitario;
|
|
comunicación entre
células del sistema inmunitario;
|
|
en algunos casos,
ejercen funciones efectoras directas.
|
En el pasado reciente
hubo un cierto galimatías con la cuestión de su denominación. Así, muchas de
las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras entre leucocitos,
por lo que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos,
por lo que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas sustancias son
producidas por otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas
denominaciones, para agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas. Las
quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con
papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.
Historia
de las citocinas
La idea de que factores celulares pueden controlar
actividades biológicas fue sugerida, en principio, por los experimentos de Rich
y Levis en 1932, en los años 60, la demostración de que factores celulares
solubles, generados in Vitro en el medio de cultivo de linfocitos
sensibilizados incubados con antígeno. En la década de los 70, apareció el
termino linfocina, para describir un largo número de actividades biológicas
producidas por el medio de cultivo de linfocitos. El desarrollo de los avances
técnicos de los 80, permitió la caracterización bioquímica de estos factores.
Si bien las células T y los macrófagos son los
productores más importantes, parece evidente que otras células también pueden
producirlas, por ello el término linfocina fue ampliado al de citocina. Además
las citocinas no son solo importantes en la respuesta inmune, sino también en
otros procesos fisiológicos incluyendo la reproducción.
Se considera el microambiente de citocinas
como el principal factor inductor de la polarización de la respuesta de LT
CD4+. Inicialmente se identificaron las citocinas IFNγ e IL-12 como las principales inductoras de
Th1, mientras que el perfil Th2 es inducido por la I-L4. Sin embargo, evidencia
reciente sugiere que otras citocinas como la IL-18, IL-23 y la IL-27 determinan
de manera importante el desarrollo del patrón Th1.
Una familia extensa de citocinas son
pro-inflamatorias, como la IL-1, TNFα, IL-6 y el factor
inhibitorio de leucemia (LIF); éstos son producidas por los macrófagos y están
envueltos en los eventos de inflamación asociados con el daño y reparación de
los tejidos. Se conoce que estas citocinas también son producidas por otras
células diferentes al sistema inmune como son células del epitelio , células
del estroma del endometrio , células de la decidua y células 22del citotrofoblasto de la placenta y esto
es importante porque las citocinas tienen un papel potencial en el fracaso de
la reproducción, como las células T-ayudadoras son una población pequeña de células
dentro del endometrio secretor y en el tejido de la placenta durante el primer
trimestre de embarazo, no pueden ser la fuente principal de citocinas presentes
en la unión feto –placenta.
PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS
Las citoquinas son un
grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular (por lo general menos de
30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se
unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer
su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que
altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen
una determinada respuesta biológica.
|
Las citoquinas son
producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune.
Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más
productoras de citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son las
células T colaboradoras.
|
|
La producción de
las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que
dura el estímulo (es decir, el agente extraño). En muchos casos ello se debe
a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez
depende de que las zonas 3’ no traducibles son ricas en A y U.
|
|
Considerando las
diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes
cualidades:
|
- pleiotropía
(múltiples efectos al actuar sobre diferentes células).
- redundancia (varias
citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).
- sinergismo (dos o
más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente).
Por ejemplo, la
acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que
produzcan IgE.
- antagonismo
(inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos).
Por ejemplo, el IFN-g bloquea
el cambio de clase promovido por IL-4.
|
Las citoquinas
ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en
la superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada
receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del
orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo picomolar (10-12 M).
|
|
Utilizando la
analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las acción
de las citoquinas se puede clasificar en:
|
- de tipo autocrino
- de tipo paracrino
- (en pocas
ocasiones) de tipo endocrino.
Las citoquinas
"controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar
de la siguiente manera:
|
regulando
(activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de
varios tipos de células;
|
|
regulando la
secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.
|
Las citoquinas son
proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la
llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias
parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices a ,
con poca estructura en lámina b .
Generalmente actúan
como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y
amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades
biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células
diana adecuadas.
Aunque existen muchos
tipos de células productoras citoquinas (ya hemos ido viendo unas cuantas en
los temas anteriores), los más importantes son los linfocitos TH y
los macrófagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la
respuesta inmune una vez que se activan las células T y B por el contacto con
las correspondientes células presentadoras de antígeno.
Principales tipos de
respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:
1.
activación de los
mecanismos de inmunidad natural:
a.
activación de los
macrófagos y otros fagocitos
b.
activación de las
células NK
c.
activación de los
eosinófilos
d.
inducción de las
proteínas de fase aguda en el hígado (ver tema 16, sobre el complemento).
2.
Activación y
proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas
secretoras de anticuerpos.
3.
Intervención en la
respuesta celular específica.
4.
Intervención en la
reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
5.
Control de los
procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
6.
Inducción de la
curación de las heridas.
Hay una aparente
paradoja de las citoquinas que debemos explicar: ¿Por qué las citoquinas, que
son inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo
específico? Veamos varios mecanismos:
|
Regulación muy fina
de los receptores de cada citoquina: los receptores celulares indispensables para que
una citoquina ejerza su papel sólo se expresan en tipos celulares concretos
una vez que éstos han interaccionado con el antígeno (pensemos por ejemplo en
los linfocitos cebados con antígeno).
|
|
Requerimientos de
contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza concentraciones
adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células
interactuantes; recordar por ejemplo las "bolsas" que se forman en
el conjugado TH:B, donde se alcanzan mejor esos niveles de
citoquinas.
|
|
Corta vida media de
las citoquinas en sangre y fluidos, lo que asegura que sólo van a actuar en un
estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la zona donde se produjeron.
|
Hay diversos tipos de
receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco
familias:
|
Familia de
receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que
poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor
específico para la IL-1.
|
|
Familia de clase I
de receptores de citoquinas (=familia de receptores de hematopoyetinas). (Veremos
más detalles de esta familia un poco más adelante).
|
|
Familia de clase II
de receptores de citoquinas (=familia de receptores de interferones).
Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes (IFN-a y b) y
el IFN-g.
|
|
Familia de
receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular
rico en cisteínas. Ejemplos de ligandos: TNF-a, TNF-b, CD40.
|
|
Familia de
receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7
hélices a inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por el
lado que da al citoplasma con proteínas de señalización triméricas que unen
GTP. Ejemplos de quimioquinas que se unen a miembros de esta familia: IL-8,
RANTES.
|
La mayor parte de los
receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I
(de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en común poseer
una proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al
menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en
posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser).
(Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de
tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola
citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación.
La mayor parte de los
receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana:
|
Cadena a, que
es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales
al citoplasma;
|
|
Cadena b, una
subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de citoquina,
sino que es compartida por receptores de otras citoquinas. Esta cadena b es
del tipo que hemos descrito más arriba (motivos CCCC y WSXWS).
|
La subunidad
transductora de señal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y
para transducir la señal al interior. Ello se logra porque tras la unión, se
fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola citoplásmica de la cadena
transductora de señal.
En los esquemas
comparativos de distintos receptores se puede apreciar que algunos de ellos poseen
el mismo tipo de subunidad b . Este hecho permite explicar dos
cualidades a las que ya hemos aludido: la redundancia y el antagonismo.
Por ejemplo:
consideremos los receptores de IL-3, IL-5 y GM-CSF, que como se ve, comparten
el mismo tipo (llamado KH97) de cadena b .
Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al
tener sendos receptores que tienen el mismo tipo de cadena b ,
provocan los mismos efectos biológicos: proliferación de eosinófilos y
desgranulación de basófilos.
Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre sí por la
unión de un número limitado de cadenas b con las a específicas
de cada receptor.
La subfamilia de
receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado
IL2-R) consta de
tres subunidades:
|
Cadena a específica
de cada citoquina;
|
|
Dos subunidades
(cadena b y cadena común gC) transductoras de
señal.
|
Esta versión
trimérica de IL-2R es la que une IL-2 con mayor afinidad, pero en realidad, el
receptor para IL-2 no siempre aparece en esta forma, sino que existe una forma
monomérica (IL-2Ra) de baja afinidad, sin cadenas transductoras, y por lo tanto
incapaz de reenviar la señal, y una forma de afinidad intermedia (IL-2Rbg).
Recientemente se han
producido avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce
desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la
activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de
los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede
aplicar a muchos receptores de las clases I y II:
1.
La citoquina provoca
la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas a y b),
lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas.
2.
Una serie de
proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas
agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se
activan.
3.
Las JAK se
autofosforilan.
4.
Las JAK fosforilan a
su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor,
5.
Entonces proteínas de
otra familia, llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de señal y
activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas
de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6.
Las JAK fosforilan a
las STAT unidas a las colas del receptor.
7.
Al quedar
fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en
cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas que han
quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de
STATs).
8.
Los
dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora
como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias
especiales en la parte 5’ respecto de las respectivas porciones codificadoras.
ANTAGONISTAS DE CITOQUINAS
La actividad
biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de
antagonistas:
|
los que provocan el
bloqueo del receptor al unirse a éste:
|
|
los que inhiben la
acción de la citoquina al unirse a ésta.
|
Como ejemplo de bloqueador
de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que
bloquea la unión de IL-1a o IL-1b . Desempeña un papel en la
regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se
está investigando su potencial clínico en el tratamiento de enfermedades que
cursan con inflamación crónica.
Los inhibidores
de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos
receptores (y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del
receptor): la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento
soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina. Existen ejemplos de
versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R,
TNF-b R.
El mejor
caracterizado es el sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina
2), que se libera durante la activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde
a los 192 aminoácidos N-terminales de la subunidad a . Este sIL-2R se
puede unir a la IL-2, impidiendo su interacción con el auténtico receptor de
membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activación de
los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de
la existencia de activación crónica (caso, p. ej., de las enfermedades
autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA).
Algunos virus han
evolucionado (como parte de sus mecanism
os de evasión del sistema defensivo del
hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
Por ejemplo, los
poxvirus codifican una proteína soluble que se une al TNF-a , y otra que
se liga a la IL-1. Con ello logran reducir el alcance e intensidad de los mecanismos
inflamatorios naturales que forman parte de la defensa del hospedador.
CONSECUENCIAS BIOLÓGICAS DE LA
SECRECIÓN DE CITOQUINAS POR PARTE DE LOS LINFOCITOS TH1 Y TH2
En este apartado no
vamos más que a recordar y profundizar un poco más en algo ya tratado en el
contexto del tema 13: cómo el distinto
espectro de citoquinas secretadas por las dos subpoblaciones de linfocitos TH determina
distintos efectos biológicos, y cómo cada subpoblación controla a la otra.
Las células TH1
producen IL-2, IFN-g y TNF-b . Son responsables de funciones de
inmunidad celular (activación de linfocitos TC e
hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos
intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias).
Las células TH2
producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación
de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias
extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas
(ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5 activa a los
eosinófilos).
En los años recientes
está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en
buena medida de los niveles relativos de células TH1 y TH2:
en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de
TH1, mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es
superior el nivel de las de TH2.
Un punto importante
en todo esto es la existencia de una regulación cruzada entre TH1
y TH2:
|
El IFN-g secretado
por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2.
|
|
Por su lado, la
IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de IL-2 e IFN-g por
parte de las TH1. Esta inhibición en realidad no es directa: la
IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las células
presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su
papel de activar a las TH1. Además, las TH2 inhiben por
sus citoquinas la producción en macrófagos del óxido nítrico (NO) y otros
bactericidas, así como la secreción por estos macrófagos de IL-1, IL-6, IL-8
y otras citoquinas.
|
Este fenómeno de
regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe
una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad
de tipo retardado.
Obsérvese que los
macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen
citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que
regulan a su vez funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a
infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación
de células NK y TH1,que aumentan la producción de IFN-g . Este
interferón inmune ayuda en la mayor activación de macrófagos. De esta forma se
cierra este circuito de retrorregulación positiva entre macrófagos y TH1,
destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.
Por otro lado, los
macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2
(de nuevo una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama
especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular
ante parásitos intracelulares).
Otro aspecto que va
quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos
subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del
microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y maduración inicial
a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro se ha
visto que si un TH se activa por antígeno en presencia de IL-4,
se desarrolla hasta TH2, mientras que si el entorno de activación es
rico en IFN-g , se desarrolla hasta TH1.
No hay comentarios.:
Publicar un comentario