GRUPO; #2

UNIVERSIDAD TECNOLOGICA DE SANTIAGO 

“UTESA” 

FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE MEDICINA 

MANUAL DE PRACTICA DE MICROBIOLOGIA 

TRABAJO 

REALIZADO POR: 

MAYRANI FERREIRA --------------2101871 

ALINA CRUZ----------------------------2101673

ABIGAIL YNDALECIO----------------2101673 

ALMINDA NUÑEZ----------------------2101650

RANSELL MARTE----------------------2111268

FRANCISCO ALMONTE--------------2101205

BRANDON GARCIA--------------------2101376

CARL-RODOLPHE ANDRE-----------3100057

GIANY GARCIA-------------------------1102011

MELISSA FRANCISCO----------------2101045

PRESENTADO A: 

DRA MIRTA VILLAR

GRUPO: 

04

SANTIAGO DE LOS CABALLEROS 

   

CITOCINAS

Las citoquinas o citocinas son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y hematopoyéticas.

Sus diversas funciones se clasifican en estas categorías.

·          Diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario.

·          Comunicación entre células del sistema inmunitario.

·          En algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.

Propiedades de las citoquinas.

Las citoquinas son un grupo de proteínas secretoras de bajo peso molecular, producidas durante las respuestas inmunes natural y específica, ejercen su función uniéndose a receptores específicos de la membrana de las células. Son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune donde están los macrófagos como células productoras de citoquinas, mientras que en el sistema especifico lo son las células T colaboradoras. La producción de las citoquinas es breve es decir transitoria, limitada al lapso de tiempo que dura el estimulo es decir el agente extraño.

Las diversas citoquinas tienen las siguientes cualidades.

-Pleiotropia.  Múltiples efectos al actuar sobre diferentes células.

-Redundancia. Varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto.

-Antagonismo. Inhibición o bloqueo mutuo de efectos.

Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la superficie de la célula en la que ejercen su efecto. Utilizando la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, la acción de las citoquinas se puede clasificar en:

1.   -De tipo endocrino.

2.   -De tipo paracrino.

3.   -de tipo endocrino, a veces.

Las citoquinas controlan el sistema inmune de varias maneras.

·         Regulando es decir activando o inhibiendo la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos de células.

·         Regulando la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.

    ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas son proteínas o glicoproteínas de menos de 30 kDa.

Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune.

Aunque existen muchos tipos de células productoras de citoquinas, las más importantes son los linfocitos T_H y los macrófagos.

Principales tipos de respuestas mediatizados por la acción de las citoquinas:

1.      Activación de los mecanismos de inmunidad natural.

2.      Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

3.      Intervención en la respuesta celular especifica.

4.      Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.

5.      Control de los procesos hematopoyéticos de la medula ósea.

6.      Inducción de la curación de la herida. 

Mecanismos de acciones de modo específicos de las citoquinas:

·         Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores celulares indispensables para que una citoquina ejerza su papel solo se expresa en tipos celulares concretos una vez esto a interaccionado con el antígeno.

·         Requerimientos de contactos estrechos células a células: la citoquina solo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células interactuantes.

·         Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos: lo que asegura que solo van a actuar en un estrecho margen de tiempo.

   

Receptores para citoquinas. 

Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar  en cinco familias:

1.      Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas,  que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Ej, el receptor especifico de la IL-1.

2.      Familia de clase I de receptores ( = familia de receptores de hematopoyetinas).

3.      Familia de clase II de receptores de citoquinas. (= familia de receptores interferones). Ej. Ligando de los interferones no inmune

4.      Familia de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteína. Ej. De ligandos: TNF- _a, TNF-_B, CD40.

5.      Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices alfa inmersa en la bicapa lipidica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteínas de señalización trimétricas que unen GTP. Ej. De quimioquinas que se unen a miembros de esta familia: IL-8, RANTES.

De interés:

-          La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase 1 (de receptores de hematopoyetina). Todos sus miembros tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con un dominio  en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes)  y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola citoplasmática con ciertas tirosinas susceptible de fosforilacion.

-          La mayor parte de los receptores de clase 1 poseen dos proteínas de membrana:

·         Cadena _a , que es la subunidad especifica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales al citoplasma.

·         Cadena _{B ,} una subunidad transductora de señal, que a menudo no es especifica de citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas.  Esta cadena es del tipo que hemos descrito más arriba  CCCC y WSXWS).  Esta subunidad se necesita para formar el receptor  de alta afinidad, y para transducir la señal al interior.

-          La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 ( el llamado IL2-R) consta de tres subunidades:

·         Cadena _a  específica de cada citoquina

·         Dos subunidades (cadena beta y cadena común gamma C) transductoras de señal.

Traducción de señal

Recientemente se han producido avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II:

1.   La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas a y b), lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas.

2.   Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan.

3.   Las JAK se autofosforilan.

4.   Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor,

5.   Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.

6.   Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.

7.   Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de STATs).

8.   Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las respectivas porciones codificadoras.

  

ANTAGONISTAS DE CITOQUINAS

 

La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:

los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste:

los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta.

Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unión de IL-1a o IL-1b . Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial clínico en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica.

Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R, TNF-b R.

El mejor caracterizado es el sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminoácidos N-terminales de la subunidad a . Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo su interacción con el auténtico receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica (caso, p. ej., de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA).

Algunos virus han evolucionado.

CONSECUENCIAS BIOLÓGICAS DE LA SECRECIÓN DE CITOQUINAS DE LOS LINFOCITOS TH1 Y TН2

Las células TH1 producen IL-2, IFN-ﬠ y TNF-β. Son responsable de funciones inmunidad celular (activación de linfocitos TC e hipersensible de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bascterias).

Las células TH2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de igE  y  la IL-5 activa a los eosinofilos).

En los años recientes esta cada vez mas claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células TH1 y TH2:  en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuesta alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de TH2.

Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada  entre TH1 y TH2.

• el IFN- ﬠ secretado por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2.
• Por su lado, la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de la IL-2 e IFN- ﬠ por parte de las TH1. esta inhibición en realidad no es directa: IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las células presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su papel de activar a las TH1. además, las TH2 inhiben por sus citoquinas la producción en macrófagos del oxido nítrico (NO) y otros bactericidas, así como la secreción por estos macrófagos de IL-1, IL-6, IL-8 y otras citoquinas.

Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.

Observe que los macrófagos y otras células presentadoras de antígenos también producen citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuestas a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y TH1, que aumentan la producción de IFN- ﬠ. Esta imperfección inmune ayuda en la mayor activación de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulacion positiva entre macrófagos y TH1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.

Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de nuevo una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares).