LAS CITOQUINAS
Presentado por
Equipo #1
Alejandra Lantigua 2-11-1282
Rosagelys Aracena 2-07-0783
Josè E. Polanco C 2-11-1220
Angelica Tavarez 2-11-1042
Rafael del Valle 2-10-2834
Keysy Tavarez 2-10-0902
Jennifer Peña 2-11-1264
Ramon Lopez 2-11-1123
Miria Hiciano 2-11-1567
Esther Joshep 2-11-0199
Son muchas las citoquinas que
participan en el funcionamiento y regulación de la respuesta inmune. Las
principales han sido ya mencionadas en los capítulos procedentes. Mas que un
estudio sistematico, este capitulo es una especie de anexo en el que se base un
resumen general sobre ellas. Se hace énfasis en el grupo de las interleuquinas, que son producidas
primordialmente por varias células del
sistema inmune y tienen efectos sobre otras del mismo sistema.
El estudio de las citoquinas
explica muchos de los mecanismos de defensa inmune y abre nuevos enfoques
terapéuticos con el desarrollo de moléculas agonistas y de bloqueo, que
modifiquen algunas de las funciones controladas por ellas.
Las CD de membrana actúan, en
términos generales, como receptores para algunas de las moléculas que regulan
la respuesta inmune. Algunas son marcadores que permiten identificar y aislar
determinadas células. Son muchas. Mencionaremos únicamente aquellas cuya
función se conoce.
CITOQUINAS
Las citoquinas son moléculas
pequeñas de 30kDa, proteicas o glucoproteicas, que actúan como mensajeras y
llevan la información de una celula a otra. La mayor parte de las células del
organismo producen una o varias citoquinas, y a su vez, responden a varias de
ellas. Participan en los procesos de inmunidad innata como adquirida. La unión
de una citoquina a su receptor especifico genera una cascada de señales
intracelulares que conduce al control de la expresión de uno o varios genes, como
manifestación de la actividad funcional
de la celula.
Las citoquinas producidas por
células del sistema inmune con efecto sobre otras células del mismo sistema se
conocen como interleuquinas.
Muchas citoquinas cumplen varias
funciones, lo que se denomina pleiotropia por el ejemplo el TGF-b induce los
condrocitos a la síntesis de proteínas de la matriz extracelular y en los fibroblastos, la de colágeno. La
IL-4 estimula la proliferación de LT y LB asi como de mastocitos.
Varias citoquinas tienen un mismo
efecto es decir hay redundancia en sus funciones. Asi las IL-1 y 6 y TNF-a
inducen en el hígado la producción de las proteínas de la fase aguda de la
inflamación. Las IL-2, 4 y 5 estimulan la proliferación de lo LB.
Algunas se potencian entre si, lo
que se llama sinergismo, las IL-4 y 13 actúan conjuntamente sobre los
plasmocitos induciendo el cambio de IgM a IgE.
Otras por el contrario son
antagonicas. La IL-4 inhibe la síntesis del IFN-y y viceversa. Por lo general
son producidas por varios tpos de células y actúan sobre distintas células, lo
cual hace que su estudio y empleo con fines terapéuticos sean muy complejos.
Las citoquinas actúan como
reguladoras de las respuestas fisiológicas y fisiopatológicas. Su efecto se
ejerce por acción autocrina, paracrina y endocrina mediante receptores
específicos para cada una de ellas presentes en las cellas sobre las que
actúan.
Las citoquinas son moléculas de
gran actividad biológica. Una millonésima de millón de un gramo de INF-a es
suficiente para proteger , in vitro a un millón de células del ataque de 10
millones de partículas virales. LT son las células que mas interleuquinas
producen. Los LT son las células que más
interluquinas producen. LOS LB sonesencialmente productores de Ig. Pero también
producen varias de ellas.
Los receptores para las
citoquinas se agrupan en familias, cada una de las cuales tienen vías
diferentes de señalización. Hay familias de receptores para las hematopoyetinas
, interferones, factores de necrosis tumoral y quimiocinas.
Funciones de las citocinas
En general refuerzan tanto los
procesos de hematopoyesis como los de inmunidad innata y adquirida. En la
inmunidad innata as principales son el
TNF-a, IL-1, IL-2, IL-17 e IFN-y. en la adquirida las IL-2, 4, 5 y el
IFN-y.
El acoplamiento de una citoquina
a su receptor desencadena una serie de eventos bioquímicos de fosforilacion de
proteínas en el interior de las células, que se traducen en citoesqueleto,
mensajes al nucleo para inducir la expresión de otras citoquinas e inducción de
receptores específicos de muerte que conducen
a la celula a la apoptosis.
Unas citoquinas estimulan el
contacto intercelular, algunas el crecimiento y diferenciación de células del
sistema inmune, otras inducen su paralisis o muerte por apoptosis, varias
colaboran en la quimiotaxis para atraer diferentes células, otras activn la
fagocitosis y facilitan la adherencia de células a la matirz extracelular.
Otras tienen una acción mas
restringida como la IL-5 que actua principlamente sobre los LB en su etapa de
transformación en células plasmáticas y sobre los eosinofilos. Otras como la
IL-4, activan LT y LB, NK, mo, además
de estimulasr la hematopoyesis.
La actividad de algnas citoquinas
es controlada por otras que son inhibidoras.
La producción de anticuerppos
monoclonales (AcMc) que bloqueen sus rceptores o que se unan a determinada
citoquina para evitar que e una a su receptor, ha abierto la puerta a nuevos
tratamientos biológicos en aquellas infecciones en las cuales hay exceso de
producción de una de ellas. El ejemplo as notorio hasta el momento es el emple
de AcMc contra el TNF-a en pacientes con artritis reumatoide, con lo que se
esta logrando detener el curso de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de
los pacientes.
Citoquinas e infecciones:
Varias citoquinas participan en
la defensa contra infecciones. LA IL-1b incrementa la producción de denfesinas
en el pulmón y de lipocalina-2, fijadora de hierro. La IL-18 activa las NK y
genera la producción de la proteína antimicrobiana LL37. Las IL¡17 y 22 regulan
la producción de péptidos antimicrobianos.
Dosificación de citoquinas:
Experimentalmente la dosificación de las citoquinas se hace por
bioensayos. En la clínica se están empleando inmunoensayos para dosificarlas y
definir su participación en procesos inflamatorios, infecciosos o de rechazo de
transplante.
Interleuquinas:
Estas son las citocinas
producidas por células del sistema inmune que tienen efecto sobre otras células
del mismo sistema. Del TNF y de los INF se revisan someramente las principales
celulas y sobre cuales tienen algun efecto positivo o negativo. Con frecuencia
se describen nuevas funciones para algunas. De otras como las IL-15, 19, 22, 31
y 36 no se conocen aun con certeza su origen o todas sus funciones.
IL-1. También conocida como factor
activar de los L y pirógeno endógeno.
Antagonistas de receptor (Rcp) de
la IL-1:
Es una citoquina descrita
recientemente cuya función es contrarrestar el efecto de la IL-1 para frenar
los procesos inflamatorios. Es producida por los fagocitos. Se evalúa su empleo
en el tratamiento de sepsis, artritis reumatoide, psoriasis, asma y
enfermedades inflamatorias del intestino.
IL-2. Factor de crecimiento de
los LT, es producido por lo LT activados. Una falla congénita en su producción
o en la de su receptor es responsable de alguna de las variedades de
inmunodeficiencia grave mixta.
IL-3. Es producida por los LT
activados por la IL-2. Establece un
puente entre el sistema inmune y la hematopoyesis.
IL-4. Llamada también factor de
proliferación de los LB. Participa además en la regulación del desarrollo de
una de las subpoblaciones de LT (LTh2).
IL-5.es el principal factor
responsable del crecimiento y diferenciación de los Eos.
IL-6 estimula la secreción de Ig
por parte de los LB transformándolos en células plasmáticas. Es producida por
L-Th2 y, además por fibroblastos y células endoteliales. Es la principal
inductora de la producción de las proteínas de la fase aguda de la inflamación.
Curiosamente, también es producida por
tumores como el mixoma de la auricula, el carcinoma cervical y el de
vejiga. Es antagonizada por el ¡/-beta estradiol. Al faltar esta hormona se
activa la osteoclastogenesis generando osteoporosis.
IL-7. Es conocida también como
linfopoyetina-1 porque actua en la producción y maduración de linfocitos.
IL-8. Es la quimiocina CXCL8, que atrae PMN. Es
producida por células endoteliales y por fibroblasto. Es en parte responsable
del infiltrado leucocitario en las placas de psoriasis y en las sinoviales en
los procesos de artritis autoinmunes. Tiene actividad angiogenica.
IL-9. Producida por LT-h2.
Estimula la producción de IL-6 por los Mas.
IL-10. Factor inhibidor de la
síntesis de citoquinas proinflamatorias. Esta citoquina controla la expresión
de 300 genes, lo cual indica su importancia en la regulación de la respuesta
inmune. Participa en algunas formas de tolerancia inmunológica y frena la
inflamación.
Algunos parasitos como Leibsmania
tienen como factor de virulencia la
capacidad de incrementar la producción de INF-y. la IL-10 tiene gran homología
con la fracción BCRF1 del virus Epstein-Barr, lo cual sugiere que este virus
produce IL-10 como manera de frenar la respuesta de inmunidad celular del
hospedero.
Citoquinas de la familia de la
IL-10.
Reciben esta denominación un
grupo de citoquinas relacionadas entre si. En la región genómica de la IL-10,
en el cromosoma 1, se generan citoquinas que empiezana conocerse como IL-19, 20
y 24. En el cromosoma 12 existen genes que dan lugar a las IL-22 y 26.
IL-11. Participa en la
hematopoyesis.
IL-12. Factor estimulador de la
producción de INF-y y responsable del desarrollo de los LTh1.
IL-13. Estimula los LB. Por su
efecto sobre la matriz extracelular participa en el desarrollo de la fibrosis
ocasionada por procesos asmáticos crónicos o infección por esquistosoma.
IL-14. Es otro de los factores
que regulan el crecimiento de los LB activados previamente por el Ag. Es
producida por LT:
IL-15. Es producida por la
placenta, músculos, pulmones, riñones, corazón y Mo. Activados por
polisacáridos. Refuerza la inmunidad innata. Es pleiotropica con activada de
factor de crecimiento para LT, LB, NKT y NK.
IL-16. Es una citoquina
pleiotropica que participa en la regulación de la respuesta inmune en los
procesos inflamatorios. Es quimioatrayente de LT, Eos y Mon.
IL-17. Realmente es una nueva
familia de citoquinas de las cuales han sido bien estudiadas las IL-17A y 17E.
son producidas exclusivamente por linfocitos Th17 que han sido activados.
Participan en los procesos inflamatorios, en las enfermedades autoinmunes y en
las alérgicas. Regulan la producción de proteínas antimicrobianas.
IL-8. Conocida también como
factor inductor de la producción de INF-y. Incrementa la actividad
antimicrobiana de las NK.
IL-19. Pertenece a la familia de
la IL-10. Controla la proliferación y diferenciación de los queratinocitos.
IL-20. Participa en el desarrollo
normal de la piel y controla los queratinocitos en los procesos de inflamación.
IL-21. Es un potente
inmunomodulador con efecto pleitropico que participa tanto en la inmunidad innata
como en el adquirida especialmente relacionado con los TH1. Es producida por
TH1 y Th17. Estimula la proliferación de linfocitos, incrementa la toxicidad de
LT CD8 y NK. Se asocia al desarrollo de psoriasis, dermatitis atópica y lupus.
Es producida por los LCD4+, tiene efecto, no suficentemente esclarecido aun,
sobre LB, LT, NK y DC. Estimula el efecto antitumoral de las NKy LT CD8.
IL-22. Es proinflamtoria,
producida por LB, Th1, Th17, Th15, monocitos y DC. Participa en la defensa de
las barreras de superficie, induce la producción de las proteínas de la fase
aguda. En el intestino induce la producción de defensinas y la proliferación de
las células de la mucosa.
IL-23. Pertenece a la familia de
la IL-12. Incrementa la producción de INF-y. es producida por las células
presentadoras de antígeno. Expande y sostiene la generación de células Th17.
IL-24. Frena el crecimiento de
tumores. Participa en la cicatrización de heridas. Es producida por células Th2
y monocitos activados.
IL-25. Hace parte de la familia
de la IL-17 por lo cual se la conoce también como IL-17E.
IL-26. Es producida por células
de memoria y mon. Participa en la regulación de la respuesta inflamatoria.
IL-27. Estimula la diferenciación
de LT vírgenes ante la presencia de antígenos.
IL-28 e IL-29. Tienen actividad
antiviral por lo cual se las incluyo inicialmente en los interferones de tipo
I. actualmente se agrupan como INF tipo III. Son producidas por DC maduras y
linfocitos Treg.
IL-30. Es una subunidad de la
IL-27 y tiene funciones similares.
IL-31. Producida por los LTh2.
Importante en los procesos alérgicos. Su aplicación en animales produce
prurito, lesiones en la piel e incremento de la reactividad bronquial. Hay
receptores para ella en L y células epiteliales.
IL-32. Es proinflamatoria. Se
presenta en cuatro formas; alpha, beta y gamma. Induce la expresión de TNF-a e
IL-8 en monocitos por activación del NF-kb. Su expresión es inducida en
linfocitos, células epiteliales y células NK:
IL-33 es producida por el
epitelio del árbol respiratorio. Incrementa la inflamación al inducir la
producción de IL-5 por los Lth2. Participa en la inmunopatologia del asma,
artritis rematoide y arterioesclerosis.
IL-34. Promueve la diferenciación
de mon en la medula osea. Incrementa la proliferación y supervivencia de mon
CD14+. Se genera principalmente en el endotelio sinusoidal de la pulpa roja del
bazo.
IL-35. Es producida por los
Ltreg. Es inmuno moduladora. Evita la inflamación porque reduce los LT17.
IL-36. Se presenta en tres
formas, a, b ,y. es proinflamatoria.
IL-37. Es producida por
macrófagos y células epiteliales. Esta nueva citoquina se perfila como
supresora natural de la inmunidad innata y de los procesos inflamatorios.
Factores de necrosis tumoral
(TNF-a) o caquetina y TNF-b o linfotoxina. Hacen parte de una familia especial
de citoquinas, con mas de 19 miembros que interactúan con 29 recpetores
diferentes. Los inductores mas potentes para la producción de TNF por parte de
los mo son los lipopolisacaridos y otros elementos diferentes según el
receptor al cual se una, si al TNF-R1 produce apoptosis, lisis de células
tumorales y necrosis hemorrágica en los tumores si lo hacen al TNF-R2 induce la
proliferación de LT.
Su producción se incrementa
notoriamente en la malaria y en las meningitis asi como en la fase inicial de
las leishmaniasis . se sospecha que en las formas graves de malaria por p.
falciparum esta citoquina sea responsable de gran parte de la sintomatología.
Induce lipolisis que conduce a caquexia en pacientes con cáncer e infecciones
crónicas. Su participación en el choque
séptico, malaria cerebral y en procesos inflamatorios crónicos como la artritis
reumatoide ha estimulado el desarrollo de moléculas antgonicas, algunas de las
cuales se usan ya en la clínica para el control de estas afecciones.
Osteopontina- Eta-1. Es una
citoquina producida por los mo y con gran efecto sobre los LT a los que
transforma en LT-h1. Además participa en la formación de granulomas.
Intreferones (IFN)
Isaac y Leidenmann descubrieron
en 1957 que muchas células al ser invadidas por un virus producían una
sustancia que interfería con la infección de esas mismas células por otro
virus. Llamaron a esta sustancia interferon.
Hoy se sabe que nos e trata de
una molecula única, sino de un grupo de ellas cuya producción puede ser
inducida por infecciones virales, por algunos Ag bacterianos, por mitogenos o
por otras citoquinas como IL-1, IL-2, CSF-1 y TNF-a. en los últimos años se ha
visto que agunas d estas moléculas cumplen otras funciones inmunoreguladoras importantes
y por esto se ha incrementado el interés en su estudio.
El efecto antiviral se ejerce al
activar genes previamente reprimidos, sin efecto citotoxico contra la celula en
la cual actua. En esta forma puede generar la producción de por lo menos 12
proteinas diferentes. Su efecto
antiviral no afecta la adherencia o penetración del virus. INF-a. inhibe la replicación
viral y la proliferación de células hematopoyéticas. Inhibe el desarrollo de
algunas células tumorales al estimular en ellas la expresión de moléculas HLA
haciéndolas susceptibles al efecto citolitico de los NK.
INF-b. inhibe la replicación
viral e incrementa la expresión de moléculas clase HLA-I facilitando la acción
lítica de las NK. Tiene actividad antitumoral, pero en menor grado que el INF-a
INF-y. es el principal activador
de los Mo. Es producido por LT CD4 y por las NK bajo el influjo de
IL-12, IL-18, IL-23 y de los factores de crecimiento de fibroblastos y de
crecimiento epidérmico. La vitamina D3 y la ciclosporina A frenan su produccion
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