Citoquinas, grupo 04, equipo 05

INTEGRANTES

GENESIS  SANTANA                      1-11-1392

HUNSLEY SAINT´JULIEN              2-11-1392

ANA  FELICIA  ULLOA                  1-10-1749

TAMARA SIMEON                          2-11-0583

SERGO LOUIS CHARLES               2-11-0530

LAS CITOQUINAS

Las citoquinas son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.

Sus funciones son:

·         diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario;

·         comunicación entre células del sistema inmunitario;

·         en algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas son producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, produciendo una determinada respuesta biológica.

 Las citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares, los macrófagos son de las células más productoras de citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son las células T colaboradoras.

                La producción de las citoquinas suele ser transitoria, limitada el estímulo   

   Considerando las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:

·         pleiotropía, múltiples efectos al actuar sobre diferentes células.

·         redundancia, varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto.

·          sinergismo, dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente.

·         antagonismo, inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos.

                Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta.

                las acción de las citoquinas se puede clasificar en:

·          tipo autocrino

·          tipo paracrino

·          de tipo endocrino.

Formas en las que las citoquinas controlan el sistema inmune:

·         regulando (activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos de células;

·         regulando la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas son proteínas  de menos de 30 kDa.  Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células diana.

Las células productoras citoquinas  más importantes son los linfocitos TH y los macrófagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan las células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de antígeno.

tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:

·         activación de los mecanismos de inmunidad natural:

activación de los macrófagos y otros fagocitos

activación de las células NK

·         activación de los eosinófilos

·         inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado

·         Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

·         Intervención en la respuesta celular específica.

·         Intervención en la reacción de inflamación´.

·         Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.

·         Inducción de la curación de las heridas.

RECEPTORES DE CITOQUINAS

Estructura general de las familias de receptores de citoquinas

Familias de receptores de membrana para las citocinas:

1-      superfamilia de las inmunoglobulinas, poseen dominios de tipo Ig.

2-      clase I de receptores de citoquinas ,de hematopoyéticas

3-      clase II de receptores de citoquinas , receptores de interferones

4-      receptores de TNF

5-       De quimioquinas: son proteínas integrales de membrana

La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase 1.

los receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana:

1-      Cadena a, subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales al citoplasma.

2-      Cadena b, una subunidad transductora de señal, no es específica de citoquina

Las  cualidades de  la redundancia y el antagonismo están relacionadas con que algunos de ellos poseen el mismo tipo de subunidad b

-          Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos receptores que tienen el mismo tipo de cadena b, provocan los mismos efectos biológicos: proliferación de eosinófilos y desgranulación de basófilos.

-          Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número limitado de cadenas b con las a específicas de cada receptor.

Transducción de señal

modelo general, aplicables  a muchos receptores de las clases I y II:

La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas a y b), lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas.

Una serie de proteína-quinasas de la familia de JAK se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan.

-Las JAK se autofosforilan.

-Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor,

-proteínas de otra familia, STAT, se unen a las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.

-Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.

-Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y forman dímeros entre sí.

-Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las respectivas porciones codificadoras.

ANTAGONISTAS DE CITOQUINAS

La actividad de las citoquinas está regulada por dos tipos de antagonistas:

1-      los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste:

2-      los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta.

Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos, la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina.

Algunos virus han evolucionado para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas. los poxvirus codifican una proteína soluble que se une al TNF-a, y otra que se liga a la IL-1. Con ello logran reducir el alcance e intensidad de los mecanismos inflamatorios naturales que forman parte de la defensa del hospedador.

CONSECUENCIAS BIOLÓGICAS DE LA SECRECIÓN DE CITOQUINAS POR PARTE DE LOS LINFOCITOS TH1 Y TH2

el distinto espectro de citoquinas secretadas por las dos subpoblaciones de linfocitos TH determina distintos efectos biológicos.

·         Las células TH1 producen IL-2, IFN-g y TNF-b.

Son responsables de funciones de inmunidad celular, destinadas a responder a parásitos intracelulares.

·         Las células TH2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13.

Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, responder a bacterias extracelulares. están implicadas en reacciones alérgicas

El resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células TH1 y TH2: en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de TH2.

Existe  una regulación cruzada entre TH1 y TH2:

                El IFN-g secretado por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2.

                la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de IL-2 e IFN-g por parte de las TH1

Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica  que existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.

los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen citoquinas que regulan a su vez funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y TH1, que aumentan la producción de IFN-g, que ayuda en la mayor activación de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulación positiva entre macrófagos y TH1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.

Los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2, manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares.

Células del sistema inmune,Grupo 04. “equipo 05 “

Grupo 04. “equipo 05 “

INTEGRANTES

GENESIS  SANTANA               1-11-1392

HUNSLEY SAINT´JULIEN       2-11-0210

ANA  FELICIA  ULLOA           1-10-1749

TAMARA SIMEON                   2-11-0583

SERGO LOUIS CHARLES        2-11-0530

Células  del sistema inmune

El Sistema inmune  se clasifica en:

 - órganos  primarios (maduración de linfocitos)

 - órganos secundarios (capturar el antígeno para su interacción con linfocitos).

Los linfocitos presentan las siguientes características:

1-      Especificidad

2-      Variedad (diversidad)

3-      Memoria inmunológica

4-      4-Reconocimiento de lo propio y lo ajeno

HEMATOPOYESIS

La hematopoyesis consiste en la formación y desarrollo de células sanguíneas a partir de las células madre pluripotenciales.

-          primeras semanas embrionarias , células madres del saco vitelino

-          Desde 3º mes hasta el 7º de embarazo, en hígado y bazo.  Disminuyendo desde  el 7º mes  su actividad en favor de la medula ósea, que desde el nacimiento es el único órgano hematopoyético.

En la médula ósea adulta, las células de la línea hematopoyética van madurando y diferenciándose en el interior de un estroma compuesto por células no hematopoyéticas (células grasas, endoteliales, fibroblastos, etc.).

Las células ya diferenciadas adquieren deformabilidad de membranas, lo cual les permite pasar a través de la pared sinusoidal, a los senos de la medula ósea, desde donde acceden a la circulación general.

Factores hematopoyéticos de crecimiento

Las células hematopoyéticas requieren factores de crecimiento se requieren para:

·         Supervivencia

·         Multiplicación

·         Diferenciación

·         maduración

Tipos de factores:

1-      Factores estimuladores de formación de colonias (CSF)

2-      Eritropoyetina

3-      Otros factores: IL-4 a IL-9

Regulación de la hematopoyesis

La hematopoyesis se mantiene durante toda la vida del individuo.

Cada día  se producen 400 000 millones de células de la línea hematopoyética. La hematopoyesis está regulada, de modo diferente en cada célula, regulación lo suficientemente flexible para permitir incrementos de 10 o 20 veces ante una infección o una hemorragia.

La Vida media de las células:

-los eritrocitos 120 días                 -los neutrófilos pocos días;

-algunos linfocitos T duran más de 30 años.

-          Fase estacionaria (En ausencia de infección o de hemorragia, la producción está controlada por citoquinas de las células estromales de la médula ósea.

-      Ante una infección o hemorragia se produce una hematopoyesis incrementada, por la acción de citoquinas segregadas por macrófagos y linfocitos TH

Muerte celular programada

La apoptosis está caracterizada por:

                1-la célula disminuye de tamaño (se encoge);

                2-se modifica su cito esqueleto, lo cual se refleja en que la membrana celular se arruga;

                3-la cromatina se condensa en varias zonas del núcleo (fenómeno de picnosis);

                4-los núcleos se fragmentan.

                5- la célula se descompone en trozos, cuerpos apoptósicos rodeados de membrana

                Los fagocitos (macrófagos y leucocitos polimorfos nucleares) fagocitan y degradan los cuerpos apoptósicos: de esta forma se logra que el contenido de las células viejas no se libere al exterior, con lo que se evita la respuesta inflamatoria.

En la necrosis las células se hinchan y terminan estallando, liberando sus contenidos al exterior, lo cual produce efectos citotóxicos en otras células, desarrollándose una inflamación junto con destrucción de tejido.

·         cambios en su superficie  que permiten  reconocimiento:

     La célula pierde ácido siálico, quedando expuestos los azúcares de la membrana, que son reconocidos por lectinas de los fagocitos; estos liberan la trombospondina, que sirve de puente entre el fagocito y la célula moribunda, se exponen al exterior cadenas de fosfatidil-serina de la célula a eliminar, que son reconocidos por un receptor de los fagocitos.

La apoptosis posee un claro sentido evolutivo y adaptativo:

1-      evita daños inflamatorios de la necrosis;

2-      el suicidio de las células es beneficioso para el individuo.

3-      es una muerte celular programada genéticamente, que forma parte del repertorio de respuestas adaptativas de la célula ante ciertos estímulos o ante la ausencia de otros.

·         Existen dos clases principales de genes implicados:

1-      myc, p53: inductores de la apoptosis en ausencia de ciertas señales de supervivencia.

2-      bcl2: inhibidores de apoptosis en presencia de ciertas señales de rescate.

MARCADORES DE SUPERFICIE DE LEUCOCITOS

Podemos considerar varias clases de marcadores:

-          DE LINAJE ,CD3 linfocitos T)

-          DE MADURACIÓN , CD1 células T en el timo

-          DE ACTIVACIÓN , CD25 receptor de la citoquina IL-2, se expresa  en células T estimuladas por antígeno

Las CDs presentan homologías mutuas, agrupándose las que  comparten un origen evolutivo común.

-          Superfamilia de las inmunoglobulinas, CD2, CD3, CD4, CD8.

-          Familia de las integrinas: cada miembro de esta familia consta de dos cadenas, a y b. Se distinguen distintas subfamilias, dependiendo del tipo de cadena ß.

-          Selectinas (que tienen especificidad de lectinas).

-          Proteoglucanos (como el CD44), que se unen a componentes de la matriz extracelular.

CÉLULAS LINFOIDES

Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune específica.

 Suponen del 20 al 40% de los leucocitos totales.

                Linfocitos funcionalmente distintos:

·         células T

·         células B

·         células NK

Los linfocitos T y B vírgenes (no cebados) son pequeños ( 6 m m ), con poco citoplasma, que forma un estrecho anillo alrededor del núcleo,  pocas mitocondrias, no poseen  retículo endoplásmico   ni de complejo de Golgi.

-          en ausencia del Ag específico, tienen vida días a corta  y sufren apoptosis.

-          si entran en contacto con el Ag salen  de la fase G0 y entran en el ciclo celular. En la fase G2 corresponden a linfoblastos: aumentan su tamaño (15 m m). Estos linfoblastos proliferan y finalmente se diferencian en dos subpoblaciones:

1-células efectoras, de vida corta

2-células de memoria, que están en G0, con vida larga (pueden durar toda la vida del individuo).

Linfocitos B

                Los linfocitos B se diferencian en la médula ósea, Constituyen del 5 al 15% de los linfocitos circulantes.

                Reconocen al antígeno en forma soluble, por medio de sus inmunoglobulinas de membrana (mIg)

En ausencia de estímulo antigénico, estos linfocitos B maduros vírgenes mueren por apoptosis al cabo de unos pocos días. Si se une  al Ag complementario específico, se pone en marcha la selección y proliferación clonal, dando, células plasmáticas secretoras de Ac, y otra de células B de memoria

Las células plasmáticas poseen las siguientes características:

1-      carecen de Ig de membrana.

2-      Son mayores y con más proporción de citoplasma que las B de las que proceden.

3-      Su RE está muy desarrollado.

4-      No circulan por la sangre ni por los vasos linfáticos, se localizan en los órganos linfoides secundarios y los lugares de la respuesta inmunológica.

5-      Viven unos pocos días; al ser células en fase de diferenciación terminal, carecen de capacidad mitótica, y mueren por apoptosis.

Los linfocitos B cebados de memoria, en cambio, pueden vivir durante largos períodos (más 30 años). Cuando se exponen al Ag específico, dan una respuesta inmunitaria más rápida, más intensa, y con mayor afinidad. Su aspecto es similar al de los linfocitos B vírgenes.

Linfocitos T

                Durante la infancia, se diferencian en el timo, al llegar la adolescencia, el timo regresiona, y la diferenciación ocurre sobre todo en la piel y mucosa intestinal.

                Poseen un receptor de membrana (TCR), diferente estructuralmente a las Ig, posee zonas homólogas. El modo de reconocimiento antigénico del TCR es que sólo interacciona con el Ag dispuesto en la superficie de células del propio organismo.

                Existen dos tipos de TCR:

-          TCR2 85%

TR2 CD4+, cooperadoras (TH) reconocen el Ag expuesto por el MHC-II propio  de las células presentadoras de Ag (APC). Se activan y clonan,  secretan citoquinas para activación de otros linfocitos (T Y B)

Las TCR2 CD8+, funcionan como células T citotóxicas (Tc). Reconocen el Ag expuesto en moléculas MHC-I de células propias infectadas con virus o cancerosas, matan do extracelularmente a las células propias enfermas.

                TCR1 15 %

No son circulantes, se localizan en epitelios, están especializados en reconocer ciertos patógenos que tienden a entrar por las mucosas.

Células agresoras naturales (NK)

 Carecen de especificidad y de memoria, por lo que forman parte del sistema de inmunidad natural o inespecífico.

                Representan el 15-20% de los linfocitos sanguíneos.

                Sus marcadores distintivos son CD16 y CD57

                Su maduración es extratímica.

Poseen dos tipos de funciones:

1-      acción citotóxica

2-      acción reguladora del sistema inmune a través de las citoquinas que producen.

Eliminan por inducción de apoptosis a células propias infectadas con virus o células tumorales. Ello lo realizan porque reconocen células propias enfermas ya que  éstas poseen menos moléculas MHC-I.

CÉLULAS MIELOIDES

Están compuestas por:

                -Fagocitos: (PMN) y monocitos.                              -Células dendríticas.

                -Eosinófilos                                                                -Basófilos

                -Mastocitos

Los fagocitos

Origen común, la célula pruripotencial mielo-monocítica (CFU-GM), que se diferencia en dos líneas.

- neutrófilos

                Constituyen más del 90% de los granulocitos (polimorfo nucleares)

                Son de vida corta (2-3 días), se producen en la médula ósea, Son circulantes, salvo cuando son reclutados a tejidos en inflamación. Posee gránulos citoplásmicos de dos tipos: los azurófilos  y los específicos.

                Tras salir de la médula ósea, circulan por la sangre durante 7-10 horas, y luego pasan a tejidos, donde mueren a los 2-3 días.

                En  infección, la médula ósea produce más cantidad de neutrófilos, Son los primeros fagocitos en llegar a la zona de infección, actúan como fagocitos: ingieren la partícula extraña, incluyéndola en un fagosoma, al que fusionan sus gránulos:

                -Gránulos azurófilos (primarios): Contienen mieloperoxidasa y agentes antimicrobianos no oxidantes (defensinas, catepsina G y algo de lisozima).

                -Gránulos específicos (secundarios): contienen la mayor parte de la lisozima de la célula, así como lactoferrina y fosfatasa alcalina.

Ambos gránulos se fusionan con el fagosoma, para digerir y eliminar la partícula extraña, con mecanismos dependientes de oxígeno más potentes que los del macrófago.

Fagocitos mononucleares

El sistema fagocítico mononuclear (SFM) está constituido por los monocitos circulantes y los macrófagos tisulares. Los promonocitos de la médula ósea, al madurar salen de ella, diferenciándose en monocitos circulantes, que al cabo de unas 8 horas emigran a distintos tejidos, donde se convierten en macrófagos.

Los macrófagos pueden ser residentes (fijos en tejidos) o libres.

-          residentes: cumplen misiones concretas en cada uno de los tejidos.

        Células de Kupffer, en las paredes vasculares de las sinusoides hepáticas

                Células mesangiales de los glomérulos renales

                Macrófagos alveolares de los pulmones

                Macrófagos de las serosas (ej. la cavidad peritoneal)

                Células de la microglía del cerebro

                Osteoclastos de los huesos

                Histiocitos del tejido conjuntivo

           -  libres: están estratégicamente situados para atrapar material extraño en órganos linfoides secundarios:

                Macrófagos de las sinusoides esplénicos

                Macrófagos de los senos medulares (ganglios linfáticos)

Los macrófagos tienen una vida más larga que los neutrófilos (meses e incluso años).Están especialmente adaptados a luchar contra virus, bacterias y protozoos intracelulares.

·          En la respuesta inmune natural: los fagocitos presentan dos tipos de actividades:

                - fagocitos

                - productores de citoquinas

1) Actividad fagocítica:

Los fagocitos fagocitan partículas extrañas y células propias lesionadas o muertas y restos celulares.

Se ve atraído por quimiotaxis, se adhiere por receptores al microorganismo o partícula extraña, con lo que se activa la membrana del fagocito, emitiendo pseudópodos que finalmente se fusionan, cerrándose y creándose una vesícula membranosa que engloba al antígeno, fagosoma.

El fagosoma se fusiona con los gránulos, para formar el fagolisosoma. El material de desecho se elimina por exocitosis.

Las actividades antimicrobianas:

Mecanismos dependientes de oxígeno:

-intermediarios reactivos de oxígeno (ROI)

- intermediarios reactivos de nitrógeno (RNI)

Mecanismos independientes de oxígeno: proteínas antimicrobianas preformadas:

Péptidos catiónicos (defensinas)

Catepsina G (proteinasa neutra)

lisozima

lactoferrina (secuestra Fe y altera las proteínas de FeS

2) Producción de citoquinas:

producen citoquinas que atraen a otras células, sobre todo a PMN neutrófilos, estas citoquinas son las responsables de muchos de los efectos sistémicos de la inflamación (p. ej., la fiebre). También producen factores para fibroblastos y células endoteliales, que promueven la reparación de los tejidos dañados.

B) Papel de los fagocitos como células accesorias en las respuestas inmunes específicas

Los macrófagos son activados por los linfocitos TH, con lo que éstos mejoran sus capacidades fagocíticas y destructivas. De esta forma, los macrófagos activados por citoquinas sirven como células efectoras de la inmunidad celular.

Los macrófagos activados son efectores finales de las respuestas humorales Conforme avanza la respuesta inmune, se produce IgG y se activa el complemento, los cuales sirven como opsoninas que ayudan al macrófago a sus funciones fagocíticas y citotóxicas. el macrófago es el  encargado final de eliminar al microorganismo en la rama humoral de la inmunidad.

el macrófago cumple un papel central en el sistema inmune, participando tanto en la fase de reconocimiento como en la de presentación del Ag y en la efectora.

Células dendríticas

Son parecidos a los de las células dendríticas nerviosas. Existen dos tipos de células dendríticas, con funciones y propiedades diferentes.

Células dendríticas interdigitantes

derivan de precursores mieloides de la médula ósea, Están presentes en los intersticios de la mayor parte de los órganos. Cuando entran en contacto con un Ag, migran por los vasos linfáticos aferentes hasta llegar a la paracorteza de los ganglios linfáticos regionales, donde se convierten en células dendríticas interdigitantes. Allí presentan el Ag a los linfocitos TH, para que se inicie la respuesta inmune

Estas células dendríticas son las más potentes inductoras de respuestas inmunes restringidas por MHC-II.

Células dendríticas foliculares

No derivan de la médula ósea, están en los folículos secundarios de las áreas ricas en células B de los ganglios y del bazo, y en los folículos linfoides asociados a mucosas.

No tienen moléculas MHC-II en su superficie, presentan receptores para el complemento (CR1 y CR2) y para las IgG.

 estas células desempeñan un papel esencial en el desarrollo de las células B de memoria.

Eosinófilos

                Son granulocitos (PMN) presentes en sangre y tejidos constituyen del 1 al 3% de los leucocitos.

                Son células móviles que pueden migrar desde la sangre a los tejidos, atraídas por factores quimiotácticos. Su función principal es la defensa inespecífica frente a grandes parásitos

Basófilos y mastocitos

                Constituyen menos del 1% de los leucocitos.

Su función principal es  la hipersensibilidad inmediata (alergias): liberan sustancias farmacológicamente activas, incluyendo la histamina, que es la responsable principal de los síntomas alérgicos.

Plaquetas

                Son anucleadas, derivan de los megacariocitos de la médula ósea, su función consiste en colaborar en la coagulación de la sangre.

                En la  inflamación: cuando existe daño endotelial, se adhieren al tejido lesionado y se agregan, crean  factores que activan el complemento, atrayendo a  los leucocitos.

GRUPO; #2

UNIVERSIDAD TECNOLOGICA DE SANTIAGO 

“UTESA” 

FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE MEDICINA 

MANUAL DE PRACTICA DE MICROBIOLOGIA 

TRABAJO 

REALIZADO POR: 

MAYRANI FERREIRA --------------2101871 

ALINA CRUZ----------------------------2101673

ABIGAIL YNDALECIO----------------2101673 

ALMINDA NUÑEZ----------------------2101650

RANSELL MARTE----------------------2111268

FRANCISCO ALMONTE--------------2101205

BRANDON GARCIA--------------------2101376

CARL-RODOLPHE ANDRE-----------3100057

GIANY GARCIA-------------------------1102011

MELISSA FRANCISCO----------------2101045

PRESENTADO A: 

DRA MIRTA VILLAR

GRUPO: 

04

SANTIAGO DE LOS CABALLEROS 

   

CITOCINAS

Las citoquinas o citocinas son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y hematopoyéticas.

Sus diversas funciones se clasifican en estas categorías.

·          Diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario.

·          Comunicación entre células del sistema inmunitario.

·          En algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.

Propiedades de las citoquinas.

Las citoquinas son un grupo de proteínas secretoras de bajo peso molecular, producidas durante las respuestas inmunes natural y específica, ejercen su función uniéndose a receptores específicos de la membrana de las células. Son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune donde están los macrófagos como células productoras de citoquinas, mientras que en el sistema especifico lo son las células T colaboradoras. La producción de las citoquinas es breve es decir transitoria, limitada al lapso de tiempo que dura el estimulo es decir el agente extraño.

Las diversas citoquinas tienen las siguientes cualidades.

-Pleiotropia.  Múltiples efectos al actuar sobre diferentes células.

-Redundancia. Varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto.

-Antagonismo. Inhibición o bloqueo mutuo de efectos.

Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la superficie de la célula en la que ejercen su efecto. Utilizando la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, la acción de las citoquinas se puede clasificar en:

1.   -De tipo endocrino.

2.   -De tipo paracrino.

3.   -de tipo endocrino, a veces.

Las citoquinas controlan el sistema inmune de varias maneras.

·         Regulando es decir activando o inhibiendo la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos de células.

·         Regulando la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.

    ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas son proteínas o glicoproteínas de menos de 30 kDa.

Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune.

Aunque existen muchos tipos de células productoras de citoquinas, las más importantes son los linfocitos T_H y los macrófagos.

Principales tipos de respuestas mediatizados por la acción de las citoquinas:

1.      Activación de los mecanismos de inmunidad natural.

2.      Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

3.      Intervención en la respuesta celular especifica.

4.      Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.

5.      Control de los procesos hematopoyéticos de la medula ósea.

6.      Inducción de la curación de la herida. 

Mecanismos de acciones de modo específicos de las citoquinas:

·         Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores celulares indispensables para que una citoquina ejerza su papel solo se expresa en tipos celulares concretos una vez esto a interaccionado con el antígeno.

·         Requerimientos de contactos estrechos células a células: la citoquina solo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células interactuantes.

·         Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos: lo que asegura que solo van a actuar en un estrecho margen de tiempo.

   

Receptores para citoquinas. 

Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar  en cinco familias:

1.      Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas,  que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Ej, el receptor especifico de la IL-1.

2.      Familia de clase I de receptores ( = familia de receptores de hematopoyetinas).

3.      Familia de clase II de receptores de citoquinas. (= familia de receptores interferones). Ej. Ligando de los interferones no inmune

4.      Familia de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteína. Ej. De ligandos: TNF- _a, TNF-_B, CD40.

5.      Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices alfa inmersa en la bicapa lipidica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteínas de señalización trimétricas que unen GTP. Ej. De quimioquinas que se unen a miembros de esta familia: IL-8, RANTES.

De interés:

-          La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase 1 (de receptores de hematopoyetina). Todos sus miembros tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con un dominio  en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes)  y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola citoplasmática con ciertas tirosinas susceptible de fosforilacion.

-          La mayor parte de los receptores de clase 1 poseen dos proteínas de membrana:

·         Cadena _a , que es la subunidad especifica de la citoquina, sin capacidad de enviar señales al citoplasma.

·         Cadena _{B ,} una subunidad transductora de señal, que a menudo no es especifica de citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas.  Esta cadena es del tipo que hemos descrito más arriba  CCCC y WSXWS).  Esta subunidad se necesita para formar el receptor  de alta afinidad, y para transducir la señal al interior.

-          La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 ( el llamado IL2-R) consta de tres subunidades:

·         Cadena _a  específica de cada citoquina

·         Dos subunidades (cadena beta y cadena común gamma C) transductoras de señal.

Traducción de señal

Recientemente se han producido avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II:

1.   La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas a y b), lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas.

2.   Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan.

3.   Las JAK se autofosforilan.

4.   Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor,

5.   Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.

6.   Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.

7.   Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de STATs).

8.   Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las respectivas porciones codificadoras.

  

ANTAGONISTAS DE CITOQUINAS

 

La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:

los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste:

los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta.

Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unión de IL-1a o IL-1b . Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial clínico en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica.

Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R, TNF-b R.

El mejor caracterizado es el sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminoácidos N-terminales de la subunidad a . Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo su interacción con el auténtico receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica (caso, p. ej., de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA).

Algunos virus han evolucionado.

CONSECUENCIAS BIOLÓGICAS DE LA SECRECIÓN DE CITOQUINAS DE LOS LINFOCITOS TH1 Y TН2

Las células TH1 producen IL-2, IFN-ﬠ y TNF-β. Son responsable de funciones inmunidad celular (activación de linfocitos TC e hipersensible de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bascterias).

Las células TH2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de igE  y  la IL-5 activa a los eosinofilos).

En los años recientes esta cada vez mas claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células TH1 y TH2:  en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuesta alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de TH2.

Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada  entre TH1 y TH2.

• el IFN- ﬠ secretado por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2.
• Por su lado, la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de la IL-2 e IFN- ﬠ por parte de las TH1. esta inhibición en realidad no es directa: IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las células presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su papel de activar a las TH1. además, las TH2 inhiben por sus citoquinas la producción en macrófagos del oxido nítrico (NO) y otros bactericidas, así como la secreción por estos macrófagos de IL-1, IL-6, IL-8 y otras citoquinas.

Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.

Observe que los macrófagos y otras células presentadoras de antígenos también producen citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuestas a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y TH1, que aumentan la producción de IFN- ﬠ. Esta imperfección inmune ayuda en la mayor activación de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulacion positiva entre macrófagos y TH1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.

Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de nuevo una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares).