UNIVERSIDAD TECNOLOGICA DE SANTIAGO
“UTESA”
FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE MEDICINA
MANUAL DE PRACTICA DE MICROBIOLOGIA
TRABAJO
REALIZADO POR:
MAYRANI FERREIRA --------------2101871
ALINA CRUZ----------------------------2101673
ABIGAIL YNDALECIO----------------2101673
ALMINDA NUÑEZ----------------------2101650
RANSELL MARTE----------------------2111268
FRANCISCO ALMONTE--------------2101205
BRANDON GARCIA--------------------2101376
CARL-RODOLPHE ANDRE-----------3100057
GIANY GARCIA-------------------------1102011
MELISSA FRANCISCO----------------2101045
PRESENTADO A:
DRA MIRTA VILLAR
GRUPO:
04
SANTIAGO DE LOS CABALLEROS
INTRODUCCION A LA INMUNOLOGIA
INTRODUCCION AL SISTEMA INMUNITARIO
La inmunidad:
es el conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a
agentes extraños externos. Se adquiere al nacer y se va desarrollando
durante los primeros años de vida.
La inmunología:
es la ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos
de defensa de la integridad biológica del organismo. Estos mecanismos
identifican lo extraño y lo destruyen.
Repuesta inmune:
actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de
defensa contra sustancia y agentes extraños. A la sustancia extraña se
les denominas ANTIGENOS y son quienes desencadenan en el organismo
una serie de eventos celulares que provocan la producción de los
mecanismos de defensa.
Los mecanismos de repuesta tienen un componente celular y otro molecular
HISTORIA DE LA INMUNOLOGIA
En
la actualidad la inmunología es una ciencia autónoma y madura con sus
orígenes ligados a la microbiología. Su objetivo es el estudio de las repuesta de defensa que han desarrollado los animales frente a la invasión por microorganismos o partículas extrañas.
La
misma ha presentado un prolongado periodo pre científico, de
observaciones y aproximaciones meramente empíricas. Según narraciones
ante epidemias se tomaba como medida de seguridad atender los enfermos
aquellos que habían padecido la enfermedad con la idea de que estos no
volverían a ser contagiados. En cuanto a la viruela se observo que
quienes la padecían en la niñez no la adquirían más adelante en su vida
por tanto decidieron implementar la aplicación de la misma enfermedad
indicando la inducción de esta por medio de una forma suave. Sin embargo
no tuvo gran éxito ya que figuraba la posibilidad de otras
enfermedades.
El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el médico ingles Edward Jenner quien inoculo a un niño fluidos de postulas vacúnales, viendo luego que al inyectar pus pústular de la misma viruela no quedaba afectado de la enfermedad, este método podría erradicar la viruela. Jenner fue el primero en recercar la importancia de realizar estudios clínicos de seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad de contar con controles fiables.
El
primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se
debió, a Louis Pasteur quien obtuvo la primera vacuna a base de
microorganismo atenuados y quien dio carde de naturaleza al termino
vacuna en honor del trabajo pionero de Jenner,
esto fue para 1880, años después abordo la inmunización artificiar para
otras enfermedades. Diferentes cosas le valieron a Pasteur
reconocimiento universal y supuso el apoyo definitivo a su método de
inmunización, que abría perspectivas prometedoras de profilaxis ante
muchas enfermedades.
A
finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los
fundamentos biológicos de las repuestas inmune. Una que era la teoría
de la fagocitosis por Ilya Iliach M en 1883, la cual constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular,
de modo que la fagocitosis se consideraba como la base principal del
sistema de defensa inmune del organismo; y por otro lado la escuela
alemana de Koch hacia hincapié en la importancia de los mecanismos humorales es decir la teoría de la inmunidad humoral. Emil Von B y Shibasaburo
K observaron que el cuerpo produce (anti toxinas) es decir
anticuerpos que tendía a neutralizar las toxinas de forma específica, y
evidenciaron que el suero que contiene anti toxina protege a animales
expuesto a una dosis letal de la toxina correspondiente. Erich en 1900
da su teoría de las cadenas en la que formulaba una explicación de la
formación y especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base
química para la interacción de estos con los antígenos
R.Kraus
visualiza por primera vez en 1897, una reacción antígeno anticuerpo.
Se creía que el suero posee distintas actividades humorales, cada una
denominada de forma diferente pero luego se supo que todas estas
actividades se debían un único tipo de entidad que es el anticuerpo
VISION GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO.
El sistema inmunitario consta de varias “líneas de defensa” principales:
- Inmunidad innata(=natural o inespecífica): es una línea de defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos.
- Inmunidad adquirida(=adaptiva o especifica): suministra a una respuesta especifica frente a cada agente infeccioso. Esta posee memoria inmunológica especifica, que tienden a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección.
Barreras anatomicas y físicas (superficiales): la piel y membranas mucosas.
La parte externa de la epidermis esta compuesta de varias capas de células muertas, las cuales están recubiertas de la proteína llamada queratina, la cual es resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30 dias. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas y folículos pilosos.
Existen zonas de la superficie del cuerpo no cubiertas por piel:
Ojos, intestino, tracto respiratorio, tracto urinario, en estas zonas hay fluidos.
Función del pH.
Por ejemplo, en el estomago, el ph bajo (alrededor de ph 2) impide que lo atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos.
Ph ligeramente acido de la piel y de la vagina.
Función de la temperatura.
Existen
muchas especies que no son susceptibles a ciertos microorganismos
sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de
estos. Un ejemplo de estos son los pollos que presentan inmunidad innata
al ántrax debido a que su temperatura es demasiada alta para que el
patógeno pueda crecer.
Sustancias antimicrobianas del organismo.
- La lisozima: aparece en muchas secreciones como (nasofaringe, lagrimas, sudor, sangre, pulmones etc…)
- Beta-lisina: producida por las plaquetas.
- Espermina: producida en el semen.
Protección de la microbiota normal.
La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos exógenos.
- En la piel: existen dos tipos principales de “hábitat”:
- La superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente “hostil” ya que esta es seca y muy salada.
- Las glándulas sudoríparas y sebáceas. En estas ultimas durante la adolescencia se desarrola lo que es conocido como (acné).
- La boca: esta posee una población heterogenea de diversas bacterias, donde son importantes representantes orales del genero “streptococcus”.
- El intestino grueso: este posee una gran abundancia de flora microbiana, con una gran concentración de lo que es el orden de 10 bacterias/ml.
Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica.
Elementos
del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula
extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el
sistema de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que
participan los siguientes elementos:
Células:
- Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo- endotelial, que se originan en la medula ósea): en sangre: los PMN neutrofilos (de vida corta) y los mono- citos; en los tejidos: los macrófagos que se diferencia a partir de los monolitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar la superficie epitelial.
- Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan por interferones inducen en respuesta a virus. Reconocen y lisan células `` enfermas``, infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).
Factores solubles:
- Proteínas de fase aguda: aumenta su concentración rápidamente unas 100 veces ante una infección una de ellas (la proteína C- reactiva) se une a la proteína C de la superficie del neumococo favoreciendo que este sea recubierto por el sistema de proteínas del complemento (al que aludiré en seguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagotitos.
- Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del suero que interactúan entre si y con otros componentes de los sistemas inmunes innatos y adquiridos.
Funcionamiento del sistema de inmunidad natural
Endocitosis
La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endociticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:
- pinocitosis
La internalizacion de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la internalizacion depende de la concentración de las macromoléculas.
- Endocitosis mediada por receptor
Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico de la membrana.
En cualquiera de estos dos casos, tras la internalizacion, las vesículas endociticas se fusionan entre si y después con los endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido acido de los endosomas hace que se disocie la macromolécula de su receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan del aparato de golgi y trasportan grandes cantidades de enzimas hidroliticas
(proteasa, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas
secundarios, las macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos
hidrolizados (péptido, aminoácidos, nucleótidos y azucares), que
finalmente son eliminados de la célula.
Fagocitosis
La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente articulado, insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada (PMN, macrófago), por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo (ameboide): emisión de seudópodos y englobamiento, para crear un fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a partir de aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión de los gránulos de los fagotitos origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos.
La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagotitos se produce por dos tipos de mecanismos:
- Mecanismos dependientes de oxigeno: se activa una ruta metabólica que consume grandes cantidades de oxigeno, lo que a su vez produce grande cantidades de radicales tóxicos antimicrobianos (como el O2, H2, H2O2).
- Mecanismos dependientes de oxido nítrico (NO).
- Mecanismos independientes de oxigeno: liberación de enzimas hidroliticas: lisosoma, proteínas cationicas, proteasas, etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriostático.
Activación de complemento por la ruta alternativa: como ya dijimos, el complemento es un conjunto de 20 proteínas del plasma, que interactúan entre si
y con otros complementos de los sistemas inmunitarios innato y
adquirido, para mediar una serie de importantes respuestas
inmunológicas. El complemento se activa por dos rutas diferentes: la
ruta clásica, (que corresponde al sistema de inmunidad especifica, y que
depende de interacciones antigeno anticuerpo), y la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten en un sistema de activación enzimático en cascada, que sigue la lógica de que
el producto de una reacción es a su vez una enzima para la siguiente
reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada del estimulo
inicial.
En
la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciación
por el componente C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a la
membrana (CAM).
Funciones biologicas del complemento activado por la ruta alternativa:
- Como acabamos de ver, una primera escuela(aunque no siempre ocurre en todos los microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El recubrimiento del microorganismo por numerosas unidades de C3b es un ejemplo de opsonizacion: facilita la union de los fagocitos al agente extraño, para su inmediata fagocitosis.
- Estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrofilos, lo supone una activacion de sus mecanismos destructivos dependientes de oxigeno.
- Histamina: provoca vasodilatacion y aumento de la permeabilidad de los capilares sanguineos.
- Heparina: efecto anticoagulante
- Factores quimiotacticos: que atraen a PMN neutrofilos y eosinofilos.
REACCION DE INFLAMACION AGUDA
INFLAMACION:
reaccionante la entrada de un microorganismo a un tejido con síntomas
como; Dolor, Enrojecimiento, Hinchazón, Sensación de calor con un edema
debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos.
La
vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la
entrada al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación
sanguínea.
Después
de ocurrida la inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por
fagocitosis, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la
regeneración con un tejido nuevo. La cicatriz es el resultado de la
acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.
Otros mecanismos de la inmunidad inespecífica:
MECANISMOS
HUMORALES: es el principal mecanismo de defensa contra los
microorganismos extracelulares y sus toxinas, en el cual, los componentes
del sistema inmunitario que atacan a los antígenos, no son las células
directamente sino los anticuerpos secretados por activación antigénica.
MECANISMOS
CELULARES: depende de células que destruyen desde afuera (NO POR
FAGOCITOSIS), como células NK que son linfocitos grandes.
Los
anticuerpos actúan como una barrera defensiva adicional cuando existen
microbios que se escapan de los fagocitos, por ende se denominan
ADAPTADORES FLEXIBLES porque se unen a los fagocitos y al microorganismo
para poder enfrentarlos.
Estos
anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral. Son
producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de los
linfocitos B.
Los
antígenos son moléculas del microorganismo o partícula extraña que
evocan y reaccionan con los anticuerpos, Los antígenos son los que
seleccionan el anticuerpo específico que les hará frente. Estos están
preformados antes de entrar en contacto con el antígeno, entonces tras
su primer contacto con el antígeno cada linfocito B se multiplica y
diferencia hasta dar un clon de células plasmáticas, que fabrican y
excretan grandes cantidades de anticuerpos específicos, proceso llamado
SELECCIÓN Y EXPANSION CLONAL.
La unión entre el antígeno y el anticuerpo específico provoca:
- La activación del complemento por la ruta clásica.
- Opsonización (recubrimiento de fagocitos con complejos AG-AC)
- Neutralización.
- La respuesta de formación de anticuerpo provocada tras el primer contacto de cada antígeno con el linfocito se llama RESPUESTA PRIMARIA que le confiere al individuo una memoria inmunológica, de forma que en cuerpo se prepara para una segunda infección por el mismo agente.
La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su basa es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno.
La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad específica.
LINFOCITOS
T: son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular
constituyendo el 70% del total de los linfocitos que segregan proteínas o
citoquinas.
Existen dos tipos de linfocitos T:
- Linfocitos T citotóxicos o matadores (Tc)
- Linfocitos T colaboradores o coadyuvantes (Th)
Los citotoxicos son los principales efectores de la inmunidad específica celular, destruyen células del propio organismo infectadas por virus.
Los
colaboradores no tiene actividad matadora, sino que ocupan un papel
central en el sistema inmune, activando otras células: macrófagos,
linfocitos Tc y B.
Los linfocitos Th juegan un papel importante en la activación y expansión clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotoxicos.
El sistema de inmunidad adaptativa o específica
Algu Los
microorganismos no desencadenan activación del complemento por la ruta
alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados
por la proteína C3b. Incluso existen microbios que escapan al control
de los fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la
evolución ha desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los
mamíferos, una barrera defensiva adicional, aún más sofisticada,
consistente en un tipo de moléculas que funcionan como "adaptadores
flexibles", que por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se
unen al microorganismo, no importa de qué tipo se trate. Este tipo de
adaptadores son los anticuerpos.
En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:
inmunidad específica humoral
inmunidad específica celular.
A continuación se expone un breve resumen de ambas respuestas, que nos
servirá para "abrir boca" de cara al estudio con más detalle que
emprenderemos más tarde.
Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral.
La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo
neutralización directa
de ciertas toxinas y virus por la simple unión Ag-Ac. Obsérvese que los
dos primeros efectos son formas que tiene el sistema específico de
"aprovechar" elementos del sistema de inmunidad innata, mediante los
cuales determinados elementos de este sistema inespecífico son
"encarrilados" mediante los anticuerpos (que son específicos) hacia el
foco de la infección de un determinado microorganismo, para su
eliminación.
Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de los linfocitos B.
Los Ag son las moléculas del microorganismo o partícula extaña que evocan y reaccionan con los Ac. Son los Ag los que seleccionan el Ac específico que les hará frente. Sin embargo, cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el Ag. Cada linfocito B que se diferencia en la médula ósea está programado genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a la espera de contactar con el Ag específico.
Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito B se
multiplica y diferencia hasta dar un clon de células plasmáticas, que
fabrican y excretan grandes cantidades del Ac específico para el que
estaba programado el linfocito original. A este fenómeno se le conoce con el nombre de selección y expansión clonal.
En cada individuo existen cientos de miles, o millones de tipos de
linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon productor del
correspondiente Ac.
La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer contacto confiere al individuo una memoria inmunológica, de forma que el cuerpo se encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo agente. En la respuesta secundaria la formación de Ac es más rápida y más intensa.
Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer
contacto, aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la
respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de memoria:
cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s células
preparadas que las que encontró en la primera ocasión. Además, estos
linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de Ac.
La memoria inmunológica es específica
para cada antígeno. Su base es que cada anticuerpo reconoce un solo
antígeno (aún más: como veremos, reconocen porciones concretas de cada
antígeno, denominadas epitopos).
La inmunidad humoral, por si misma, seria de poca utilidad frente a patógenos intracelulares, bien sea los estrictos(virus) o facultativos. Para ello ha evolucionado un sistema de inmunidad celular, que esta
mediatizado por linfocitos T, parecidos citológicamente a las B, pero
que se diferencian en el timo. Los linfocitos T reconocen al Ag extraño
siempre que este situado sobre la superficie de células del propio organismo hospedador.
La moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado principal de histocompatibilidad. Los Linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan combinándose con el antígeno, lo que provoca su Expansion clonal
Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:
Los linfocitos T citotóxicos
son los principales efectores de la inmunidad específica celular:
destruyen células del propio organismo infectadas por virus. En el
cuerpo existe multitud de clones distintos de TC, cada uno de los cuales posee en su superficie receptores distintos de los Ac, aunque con porciones parecidas a las de los Ac.
Los linfocitos T colaboradores
no tienen actividad matadora, sino que ocupan un papel central en el
sistema inmune, activando a otras células: macrófagos, linfocitos TC y B.
Se unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II} presente en la superficie de macrófagos
que tengan en su interior algún parásito que ha logrado sobrevivir
intracelularmente. (En estos casos, el macrófago, aunque no ha logrado
vencer por sí mismo al parásito, ha logrado al menos procesar y enviar a
la superficie antígenos del invasor). Al unirse al macrófago de esta manera, se induce en el TH la producción de IFN-gamma y de linfocinas, que activan las funciones del macrófago,
provocando la muerte intracelular del parásito. De nuevo nos
encontramos con otro ejemplo de conexión entre el sistema de inmunidad
natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad adquirida, que es muy
específico, y que supone un logro evolutivo "reciente" -apareció en los
vertebrados- aprovecha lo que ya sabía hacer el más primitivo sistema de
inmunidad natural, mejorándolo y confiriéndole especificidad de modo
indirecto; esto es un buen ejemplo de que la evolución no suele desechar
logros antiguos, sino que los reutiliza y modifica para integrarlos en
sistemas cada vez más complejos y perfectos).
Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activación y expansión clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos.
Como
se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan independientes una
de la otra, sino que interactúan estrechamente entre sí en toda
respuesta inmune. Como ha quedado indicado, los macrófagos y otras
células del sistema innato de inmunidad intervienen en la activación de
la respuesta inmune específica (adquirida); por otro lado, varios
factores solubles del sistema de inmunidad adquirida (citoquinas, componentes del complemento) potencian la actividad de las células fagocíticas del sistema innato.
La hematopoyesis consiste en la formación y desarrollo de células
sanguíneas a partir de la célula madre pluripotencial (stem
cell).
 |
Durante las primeras semanas embrionarias se encuentran células madres en el saco vitelino, las cuales van diferenciándose en células eritroides, provistas de hemoglobina embrionaria. |
|
Desde el tercer mes hasta el séptimo de embarazo, las células madre migran, primero al hígado fetal, y después al bazo fetal, donde sigue la heamtopoyesis. |
|
Desde el séptimo mes, va disminuyendo la hematopoyesis en el hígado y bazo, hasta que desaparece para la época del nacimiento, y va adquiriendo preeminencia el papel de la médula ósea. |
Todas las células sanguíneas proceden de la citada célula madre
pluripotencial. En la médula ósea sólo hay una de tales células por cada 10.000
totales. Son células capaces de autorregeneración, de modo que durante la vida adulta se
mantienen homeostáticamente. En circunstancias de alta demanda de células sanguíneas
aumenta la capacidad proliferativa de la célula madre.
Factores hematopoyéticos de crecimiento
Las células hematopoyéticas requieren factores de crecimiento se requieren para: |
supervivencia |
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multiplicación |
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diferenciación |
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maduración |
Hay varios tipos de factores:
- Factores estimuladores de formación de colonias (CSF), pertenecientes a la familia de las glucoproteínas ácidas. Ejemplos: multi-CSF (también llamado IL3, es un factor multilinaje; GM-CSF (estimulador de la línea granulocito-macrófago); M-CSF (de la línea que conduce al monocito-macrófago); G-CSF (de la línea que desemboca en los granulocitos).
- Eritropoyetina (EPO), que se produce en el riñón, y que estimula la línea que, vía progenitor eritroide conduce a los eritrocitos.
- Otros factores: principalmente las interleuquinas IL-4 a IL-9, segregadas por células estromales, macrófagos activados, etc.
Regulación de la hematopoyesis
La hematopoyesis se mantiene durante toda la vida del individuo, de
modo que el número de células nuevas equilibra al de células que se pierden o mueren.
Cada tipo celular tiene una vida media más o menos característica:
los eritrocitos viven unos 120 días, al cabo de los cuales son fagocitados por los macrófagos del bazo
los neutrófilos duran unos pocos días
algunos linfocitos T duran más de 30 años.
El cuerpo humano produce unos 400 000 millones de células de la línea hematopoyética cada día.
La hematopoyesis está regulada de forma muy fina, de modo que cada
tipo celular tiene un control diferente, pero además, esta regulación es lo
suficientemente flexible para permitir incrementos de 10 o 20 veces ante una infección o
una hemorragia.
|
La regulación de fase estacionaria (en ausencia de infección o de hemorragia) se logra por la producción controlada de citoquinas por parte de las células estromales de la médula ósea. |
|
Ante una infección o hemorragia se produce una hematopoyesis inducible (incrementada), por la acción de citoquinas segregadas por macrófagos y linfocitos TH: se incrementa la cantidad de células específicas de la médula ósea, que al madurar tenderán a migrar al foco de infección o lesión. |
Muerte celular programada
Como ya dijimos, en cada linaje hematopoyético existe un equilibrio
entre la producción de células nuevas y la destrucción de células adultas. Esta
destrucción ocurre por la llamada muerte celular programada o apoptosis:
|
la célula disminuye de tamaño (se encoge); |
|
se modifica su citoesqueleto, lo cual se refleja en que la membrana celular se arruga; |
|
la cromatina se condensa en varias zonas del núcleo (fenómeno de picnosis); |
|
el ADN se fragmenta en múltiplos de unos 200 pb, el equivalente al que existe en cada nucleosoma, debido a la acción de nucleasas, que cortan por la región internuclesómica (ello se ve bien por el patrón "en escalera" del ADN sometido a electroforesis en gel de agarosa); |
|
los núcleos se fragmentan. |
|
Al final, la célula se descompone en varios trozos, los llamados cuerpos apoptósicos, que rodeados de membrana, pueden contener orgánulos intactos. |
|
Los fagocitos profesionales (macrófagos y leucocitos polimorfonucleares) finalmente fagocitan y degradan los cuerpos apoptósicos: de esta forma se logra que el contenido de las células viejas no se libere al exterior, con lo que se evita la respuesta inflamatoria. |
Este mecanismo de muerte celular programada se opone al fenómeno de la
necrosis (por ejemplo, la que se genera por algún daño tisular). En la necrosis las
células se hinchan y terminan estallando, liberando sus contenidos al exterior, lo cual
produce efectos citotóxicos en otras células, desarrollándose una inflamación junto
con destrucción de tejido.
¿Qué hace que una célula moribunda o un cuerpo apoptósico sea
reconocido por los fagocitos para su ingestión y destrucción intracelular? Al parecer,
existe una serie de cambios en su superficie que permiten ese reconocimiento:
|
la célula pierde ácido siálico, de modo que quedan expuestos los azúcares de la membrana, los cuales son reconocidos por lectinas de los fagocitos; |
|
los fagocitos liberan la trombospondina, que sirve de puente entre el fagocito y la célula moribunda (tiene un sitio de unión que reconoce un receptor de la célula apoptósica, y otro sitio que se engarza con integrinas del fagocito); |
|
se exponen al exterior cadenas de fosfatidil-serina de la célula a eliminar, que son reconocidos por un receptor de los fagocitos. |
La apoptosis posee un claro sentido evolutivo y adaptativo:
|
evita daños inflamatorios de la necrosis; |
|
el suicidio ("altruismo citológico") de las células es beneficioso para el individuo. Esto es especialmente cierto para los linfocitos, que tienen per se una gran capacidad proliferativa, y que están casi en el límite de su "potencial cancerígeno". |
Al menos en algunos casos, la apoptosis es una muerte celular programada
genéticamente, que forma parte del repertorio de respuestas adaptativas de la célula
ante ciertos estímulos o ante la ausencia de otros. Existen dos clases principales de
genes implicados:
|
myc, p53: inductores de la apoptosis en ausencia de ciertas señales de supervivencia; |
|
bcl2 y otros: inhibidores de apoptosis en presencia de ciertas señales de "rescate" |
MARCADORES DE SUPERFICIE DE LEUCOCITOS
Los linfocitos y otros leucocitos, así como sus precursores
hematopoyéticos, presentan patrones característicos de moléculas de superficie, que
pueden ser aprovechadas como marcadores para distinguir y caracterizar distintas
poblaciones celulares.
Esta caracterización se realiza mediante anticuerpos monoclonales
(AcMo); cada anticuerpo monoclonal distingue un solo tipo de molécula, e incluso partes
específicas y variantes de cada tipo de molécula. Durante varios años, cada grupo de
investigación bautizaba a las moléculas según su propia nomenclatura, lo que creó un
auténtico galimatías de denominaciones sinónimas de las mismas moléculas.
Afortunadamente, en 1982 se celebró un "Taller de antígenos de diferenciación de
leucocitos humanos" que llegó a una nomenclatura unificada así como a normas para
la aceptación y denominación de nuevos marcadores. Dicha nomenclatura se basa en los
llamados grupos de diferenciación (CD, "cluster of
differentiation"): consisten en todos los AcMo que reconocen una determinada
molécula de membrana leucocitaria. En la práctica, se concede la denominación de
"CDx" (siendo "x" un guarismo árabe determinado) a cada molécula de
superficie caracterizada por ese conjunto de anticuerpos monoclonales.
Podemos considerar varias clases de marcadores:
|
de linaje (p. ej., el CD3 sólo existe en el linaje que conduce a los linfocitos T); |
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de maduración (ej.: el CD1 sólo aparece en las fases madurativas de células T en el timo); |
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de activación (p. ej., el CD25 es el receptor de la citoquina IL-2, y sólo se expresa en aquellas células T estimuladas previamente por el antígeno). |
Como veremos oportunamente, a pesar de la gran diversidad de CDs,
muchas de ellas presentan homologías mutuas, pudiéndose agrupar en familias e incluso
superfamilias que comparten un origen evolutivo común, por medio de los mecanismos de
duplicación de algún gen ancestral, con ulterior divergencia de secuencias de cada
copia.
A título ilustrativo, veamos algunas familias de marcadores:
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Superfamilia de las inmunoglobulinas , donde se incluyen CD2, CD3, CD4, CD8. |
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Familia de las integrinas: cada miembro de esta familia consta de dos cadenas, a y b . Se distinguen distintas subfamilias, dependiendo del tipo de cadena ß. |
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Selectinas (que tienen especificidad de lectinas). |
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Proteoglucanos (como el CD44), que se unen a componentes de la matriz extracelular. |
CÉLULAS LINFOIDES
Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune específica. |
Se producen en los órganos linfoides primarios a razón de 1000 millones al día, y de allí migran a órganos linfoides secundarios y a espacios tisulares. |
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En el adulto existe un billón de linfocitos, equivalentes a un 2% del peso corporal. |
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Suponen del 20 al 40% de los leucocitos totales. |
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Existen tres poblaciones de linfocitos funcionalmente distintas, caracterizada cada una por un juego de marcadores, pero son difíciles de reconocer morfológicamente entre sí: |
- células T
- células B
- células NK
Los linfocitos T y B vírgenes (no
cebados) son pequeños (unas 6 m m de diámetro), con poco
citoplasma, que forma un estrecho anillo alrededor del núcleo. Poseen cromosomas
condensados, con abundante heterocromatina; albergan pocas mitocondrias, y apenas nada de
retículo endoplásmico ni de complejo de Golgi.
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En sí mismos, en ausencia del Ag específico, tienen vida corta (de unos días a unas pocas semanas), y fácilmente sufren muerte celular programada. |
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En cambio, si entran en contacto con el Ag a partir de sus receptores específicos, sales de la fase G0 y entran en el ciclo celular (G0 à G1 -à S à G2 à M). En la fase G2 corresponden a linfoblastos: aumentan su tamaño (15 m m), aumenta algo la eucromatina, aparece un nucleolo patente y aumenta la proporción del citoplasma, donde se puede observar un A. de D. bien desarrollado. Estos linfoblastos proliferan y finalmente se diferencian en dos subpoblaciones: |
- células efectoras, de vida corta, con REr bien desarrollado en capas concéntricas, y vesículas de A. de G.
- células de memoria, que están en G0, con vida larga (algunas duran toda la vida del individuo).
Linfocitos B
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En los mamíferos, los linfocitos B se diferencian en la médula ósea, mientras que en las aves lo hacen en la bursa o bolsa de Fabricio. |
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Constituyen del 5 al 15% de los linfocitos circulantes. |
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Reconocen al antígeno en forma soluble, por medio de sus inmunoglobulinas de membrana (mIg), que forman parte del complejo receptor de las células B (BCR). En cada linfocito hay unas 150.000 moléculas de mIg (de las clases M y D), que han sido sintetizadas por él. Todas estas moléculas poseen la misma especificidad antigénica. Acompañando a cada mIg, unidas no covalentemente con ésta, existen dos tipos de cadenas acompañantes, llamadas Iga e Igb , que son invariantes. |
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Otros marcadores de superficie: |
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MHC II |
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receptores para el complemento: CD35 (=CR1) y CD21 (=CR2) |
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receptor para IgG exógena: CD32 (=FcgRII), que juega un papel en las señales negativas para el linfocito B |
En ausencia de estímulo antigénico, estos linfocitos B maduros
vírgenes mueren por apoptosis al cabo de unos pocos días. Si, en cambio, se une por su
BCR al Ag complementario específico (y con la ayuda de señales de macrófagos y células
T), se pone en marcha la selección y proliferación clonal, que termina (al cabo de 4-5
días) con la diferenciación de dos subpoblaciones: una de células plasmáticas
secretoras de Ac, y otra de células B de memoria (cebadas).
Las células plasmáticas poseen
las siguientes características:
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carecen de Ig de membrana. |
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Son mayores y con más proporción de citoplasma que las B de las que proceden. |
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Su RE está muy desarrollado. Esto explica la gran cantidad de Ac secretados que producen; esos anticuerpos poseen la misma especificidad antigénica que la de las mIg de la célula B original. |
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No circulan por la sangre ni por los vasos linfáticos, sino que se localizan en los órganos linfoides secundarios y los lugares de la respuesta inmunológica. |
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Viven unos pocos días; al ser células en fase de diferenciación terminal, carecen de capacidad mitótica, y mueren por apoptosis. |
Los linfocitos B cebados de memoria,
en cambio, pueden vivir en reposo durante largos períodos (más de 20 o 30 años). Cuando
se exponen al Ag específico, dan una respuesta inmunitaria más rápida, más intensa, y
con mayor afinidad. Su aspecto es similar al de los linfocitos B vírgenes.
Linfocitos T
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Durante la infancia, se diferencian en el timo, pero al llegar la adolescencia, el timo regresiona, y entonces la diferenciación ocurre sobre todo en la piel y mucosa intestinal. |
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Poseen un receptor de membrana (TCR) asociado no covalentemente al llamado complejo CD3, lo que conjuntamente se denomina complejo receptor de las células T. |
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Aunque el TCR es diferente estructuralmente a las Ig, posee zonas homólogas. Una diferencia importante del modo de reconocimiento antigénico del TCR respecto del BCR es que aquél sólo interacciona con el Ag dispuesto en la superficie de células del propio organismo (de hecho, el antígeno procede de procesamiento proteolítico, y le es "enseñado" al linfocito T asociado a moléculas de MHC). |
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Existen dos tipos de TCR, que definen dos poblaciones diferentes de linfocitos T: |
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TCR2 |
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TCR1 |
La mayoría (85%) de
las células T poseen el TCR2, y a su vez se pueden dividir en dos tipos:
Las TCR2 CD4+ funcionan como células cooperadoras (TH): reconocen el Ag expuesto por el MHC-II propio de células presentadoras de Ag (APC), y al hacerlo, se activan y expanden clonalmente, secretando citoquinas que juegan un papel clave en la activación de otras células (B, T, etc.). A microscopio, la mayoría muestran el llamado corpúsculo de Gall (un grupo de lisosomas primario junto con gotitas de lípidos).
Las TCR2 CD8+ generalmente funcionan como células T citotóxicas o matadoras (Tc). Un 65% de ellas poseen cuerpo de Gall. Reconocen el Ag expuesto en moléculas MHC-I de células propias infectadas con virus o cancerosas, lo cual, junto con las señales adecuadas de citoquinas, provoca la activación y proliferación clonal, con diferenciación a linfocitos T citolíticos (CTL), que matan extracelularmente a las células propias enfermas.
Por supuesto, en cada uno de estos casos de activación, proliferación y diferenciación, se genera paralelamente una subpoblación de linfocitos de memoria.Durante mucho tiempo se habló de una tercera categoría de linfocitos T, los llamados supresores (Ts), pero su existencia como población diferenciada parece estar descartada.
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Los linfocitos TCR1 se descubrieron hace poco. Suponen sólo el 15% de los T totales, pero no son circulantes, sino que se localizan en ciertos epitelios (por ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del intestino). Parece que están especializados en reconocer ciertos patógenos (por ejemplo, micobacterias), que tienden a entrar por las mucosas. |
Células agresoras naturales (NK)
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A diferencia de otros linfocitos, carecen de especificidad y de memoria, por lo que forman parte del sistema de inmunidad natural o inespecífico. |
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Representan el 15-20% de los linfocitos sanguíneos. |
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Sus marcadores distintivos son CD16 y CD57, pero carecen de marcadores de los linfocitos del sistema específico. |
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Su maduración es extratímica. |
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La mayoría (no todos) son linfocitos granulares grandes (LGL), con mayor proporción de citoplasma que los linfocitos T o B. |
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Poseen mitocondrias y ribosomas libres, pero poco REr. Exhiben gran A. de G. Lo que más destaca a microscopio es la existencia de unos gránulos azurófilos densos a los electrones, delimitados por membrana. |
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Poseen dos tipos de funciones: |
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acción citotóxica |
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acción reguladora del sistema inmune a través de las citoquinas que producen. |
Como células citotóxicas, su papel fisiológico se está empezando a
comprender sólo recientemente: existen buenos indicios de que eliminan por inducción de
apoptosis a células propias infectadas con virus o células tumorales. Ello lo realizan
porque reconocen células propias enfermas en base a que éstas poseen menos moléculas
MHC-I. También pueden desarrollar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
(ADCC).
CÉLULAS MIELOIDES
Las células mieloides son:
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Fagocitos: leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y monocitos, que a su vez se diferencian a macrófagos. |
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Células dendríticas. |
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Eosinófilos |
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Basófilos |
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Mastocitos |
Los fagocitos
Polimorfonucleares neutrófilos
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Constituyen más del 90% de los granulocitos (polimorfonucleares) |
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Son de vida corta (2-3 días), y se producen en la médula ósea a razón de unos cien mil millones al día. |
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Son circulantes, salvo cuando son reclutados a tejidos en inflamación. |
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Su núcleo es multilobulado (de 2 a 5 lóbulos). |
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Posee gránulos citoplásmicos de dos tipos: los azurófilos (primarios) y los específicos (secundarios). |
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Tras salir de la médula ósea, circulan por la sangre durante 7-10 horas, y luego pasan a tejidos, donde mueren a los 2-3 días. |
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Cuando hay infección, la médula ósea produce más cantidad de neutrófilos (la leucocitosis de neutrófilos es un indicio clínico de infección). |
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Son los primeros fagocitos en llegar a la zona de infección, atraídos por quimiotaxis debida a sustancias liberadas en el foco de la infección. |
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Al llegar al foco, actúan como fagocitos: ingieren la partícula extraña, incluyéndola en un fagosoma, al que fusionan sus gránulos: |
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Gránulos azurófilos (primarios): son mayores y más densos, con típica morfología de lisosoma. Contienen mieloperoxidasa y agentes antimicrobianos no oxidantes (defensinas, catepsina G y algo de lisozima). |
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Gránulos específicos (secundarios): son más pequeños y menos densos a los electrones; contienen la mayor parte de la lisozima de la célula, así como lactoferrina y fosfatasa alcalina. |
Ambos
tipos de gránulos se fusionan con el fagosoma, para digerir y eliminar la partícula
extraña, con mecanismos dependientes de oxígeno más potentes que los del macrófago.
Estas células
constituyen una buena barrera defensiva frente a bacterias piogénicas.
Fagocitos mononucleares
1) Monocitos
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Son células de unos 10-18 m m de diámetro, con núcleo en forma de herradura o de pera. |
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Su membrana, vista al microscopio electrónico, aparece con finas rugosidades. |
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Su citoplasma posee gránulos azurófilos, que al microscopio electrónico son densos y homogéneos. Dichos gránulos son lisosomas que contienen peroxidasa e hidrolasas ácidas importantes para el mecanismo de muerte intracelular de microorganismos. |
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El aparato de Golgi está bien desarrollado, y se observan mitocondrias. |
2) Macrófagos
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residentes: cumplen misiones concretas en cada uno de los tejidos, pudiendo recibir, en su caso, denominaciones peculiares. Por ejemplo: |
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células de Kupffer, en las paredes vasculares de los sinusoides hepáticos |
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células mesangiales de los glomérulos renales |
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macrófagos alveolares de los pulmones |
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macrófagos de las serosas (p. ej., de la cavidad peritoneal) |
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células de la microglía del cerebro |
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osteoclastos de los huesos |
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histiocitos del tejido conjuntivo |
libres:
están estratégicamente situados para atrapar material extraño en órganos linfoides
secundarios:
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macrófagos de los sinusoides esplénicos (en el bazo) |
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macrófagos de los senos medulares (en los ganglios linfáticos) |
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Los macrófagos son células de vida más larga que los neutrófilos (meses e incluso años). |
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Poseen un núcleo en herradura. |
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En su citoplasma se ve un abundante retículo endoplásmico rugoso y gran número de mitocondrias. |
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Están especialmente adaptados a luchar contra virus, bacterias y protozoos intracelulares. |
A) En la respuesta inmune natural: los fagocitos presentan dos tipos de actividades:
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como tales fagocitos |
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como productores de citoquinas |
1) Actividad fagocítica:Los fagocitos engullen (fagocitan) partículas extrañas (microorganismos y macromoléculas extrañas), células propias lesionadas o muertas y restos celulares.
El fagocito se ve atraído por quimiotaxis, se adhiere por receptores al microorganismo o partícula extraña, con lo que se activa la membrana del fagocito, emitiendo pseudópodos (basados en el sistema contráctil de actina-miosina), que finalmente se fusionan, cerrándose y creándose una vesícula membranosa que engloba al antígeno, denominada fagosoma.
La destrucción intracelular de la partícula extraña comienza con la entrada del fagosoma en la ruta endocítica: el fagosoma se fusiona con los gránulos, para formar el fagolisosoma.
El contenido vertido de los gránulos, junto con otras actividades del macrófago, supone una batería de mecanismos microbicidas y microbiostáticos, además de enzimas hidrolíticas que digieren las macromoléculas. El material de desecho se elimina por exocitosis.
Este sería el mecanismo fagocítico básico (muy similar al ya
existente en protozoos amebianos), pero dicho mecanismo primitivo se ve mejorado (unas
4.000 veces) por medio de otros componentes del sistema inmune: se trata de un conjunto de
moléculas, denominadas opsoninas, que recubren al
microorganismo, y que sirven de vínculo de unión entre la partícula invasora y el
fagocito. Como ejemplo de opsoninas se cuentan la IgG (para la que el fagocito posee el
receptor Fcg R) y el componente C3b del complemento (para el
que el fagocito dispone del receptor CR1).
Las actividades antimicrobianas serán estudiadas en detalle en un
capítulo posterior (veáse 13.2). Aquí sólo daremos una clasificación de las
mismas:
- mecanismos dependientes de oxígeno:
- intermediarios reactivos de oxígeno (ROI)
- intermediarios reactivos de nitrógeno (RNI)
- mecanismos independientes de oxígeno: proteínas antimicrobianas preformadas:
- péptidos catiónicos como las defensinas
- catepsina G (proteinasa neutra)
- lisozima
- lactoferrina (secuestra Fe y altera las proteínas de FeS
B) Papel de los fagocitos como células accesorias en las respuestas inmunes específicas
- Como células presentadoras de antígeno (APC): Como dijimos, no todo el Ag se degrada totalmente en la ruta endocítica. Como veremos oportunamente, quedan péptidos de unos 10 aminoácidos de longitud, que se asocian dentro del endosoma con moléculas MHC de tipo II. Los complejos {MHC-II + péptido} de la vesícula emigran a la membrana citoplásmica, con lo que quedan expuestos en la superficie del macrófago, listos para ser reconocidos por los linfocitos TH específicos, para su activación.
- Los macrófagos son activados por los linfocitos THLos linfocitos TH activados tras su contacto con las células presentadoras secretan a su vez citoquinas que activan a los macrófagos, con lo que éstos mejoran sus capacidades fagocíticas y destructivas. De esta forma, los macrófagos activados por citoquinas sirven como células efectoras de la inmunidad celular.
- Los macrófagos activados son a menudo los efectores finales de las respuestas humoralesConforme avanza la respuesta inmune, se produce IgG y se activa el complemento, los cuales sirven como opsoninas que ayudan al macrófago a sus funciones fagocíticas y citotóxicas (mejoras en un factor de 4.000). Por ello, el macrófago es frecuentemente en encargado final de eliminar al microorganismo en la rama humoral de la inmunidad.
Células dendríticas
Células dendríticas interdigitantes
Están presentes en los intersticios de la mayor parte de los órganos (corazón, pulmón, hígado, riñón, tracto gastrointestinal).El prototipo es la célula de Langerhans de la piel, muy rica en MHC-II. Cuando entran en contacto con un Ag, migran como células "a vela" por los vasos linfáticos aferentes hasta llegar a la paracorteza de los ganglios linfáticos regionales, donde se convierten en células dendríticas interdigitantes. Allí presentan el Ag a los linfocitos TH, para que se inicie la respuesta inmune. Parece ser que las células de Langerhans son también las precursoras de las células dendríticas interdigitantes de los órganos citados anteriormente, y de las de las áreas ricas en células T del bazo y del timo.
Estas células dendríticas son las más potentes inductoras de respuestas inmunes restringidas por MHC-II.
Además, son mejores que otras células presentadoras en la misión de presentar autoepitopos procesados a las células T restringidas por MHC-II, por lo que juegan un papel importante en la autotolerancia.
Células dendríticas foliculares
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No derivan de la médula ósea, y no parece que tengan que ver con las dendríticas interdigitantes. |
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Están presentes en los folículos secundarios de las áreas ricas en células B de los ganglios y del bazo, así como en los folículos linfoides asociados a mucosas. |
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No tienen moléculas MHC-II en su superdicie, pero presentan gran cantidad de receptores para el complemento (CR1 y CR2) y para las IgG (el Fcg R). Los inmunocomplejos (complejos Ag-Ac) llegan a las áreas de células B de estos órganos linfoides secundarios, y allí quedan retenidos un cierto tiempo: se unen a los receptores para Fc de estas células, que son muy abundantes en sus "perlas" (engrosamientos esféricos espaciados regularmente a lo largo de sus prolongaciones). |
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Parece que estas células desempeñan un papel esencial en el desarrollo de las células B de memoria. |
Eosinófilos
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Son granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y constituyen del 1 al 3% de los leucocitos del individuo sano. |
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Poseen núcleo bilobulado, citoplasma con abundantes gránulos de contenido básico, por lo que se tiñen regularmente con colorantes ácidos como la eosina. Estos gránulos están rodeados de membrana, pero al microscopio electrónico muestran en su interior unos cristaloides. |
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Son células móviles que pueden migrar desde la sangre a los tejidos, atraídas por factores quimiotácticos (como el ECF-A) |
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Aunque tienen algún papel fagocítico, éste es mucho menos importante que en los neutrófilos. Su función principal es la defensa inespecífica frente a grandes parásitos, como helmintos: se unen a las larvas esquistosómulas de helmintos previamente recubiertas por IgE o IgG, y entonces se degranulan, vertiendo una toxina (proteína básica) y enzimas que controlan la respuesta inflamatoria, hidrolizando factores anafilácticos liberados por los mastocitos. |
Basófilos y mastocitos
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Constituyen menos del 1% de los leucocitos. |
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Su núcleo es bi- o multilobulado (basófilo) o redondeado (mastocito). Poseen abundantea gránulos azul-violeta, densos a los electrones. |
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Carecen de función fagocítica. |
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Parece que los mastocitos derivan de la misma rama que los basófilos, pero mientras estos últimos son circulantes, los mastocitos residen en los tejidos. |
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Ambos poseen abundantes receptores Fce RI |
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Papel central en la hipersensibilidad inmediata (llamada de tipo I, que incluye las alergias): el entrecruzamiento de alergeno con dos o más moléculas de IgE unidas a la célula provoca la rápida y total desgranulación, con lo que se liberan sustancias farmacológicamente activas, incluyendo la histamina, que es la responsable principal de los síntomas alérgicos. |
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A pesar de este papel "negativo", su misión natural positiva estriba en proporcionar protección frente a parásitos multicelulares. |
Plaquetas
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Son células anucleadas, que derivan de los megacariocitos de la médula ósea. |
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Su papel no inmune consiste en colaborar en la coagulación de la sangre. |
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Su papel inmune se centra en los fenómenos de inflamación: cuando existe daño a las células endoteliales, las plaquetas se adhieren al tejido lesionado y se agregan, liberando sustancias que incrementan la permeabilidad, y factores que activan el complemento, con lo que logran atraer a leucocitos. |
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