MADURACIÒN, ACTIVACIÒN Y DIFERENCIACIÒN DE LOS LINFOCITOS
T
INTEGRANTES
GENESIS SANTANA 1-11-1392
HUNSLEY SAINT´JULIEN 2-11-1392
ANA FELICIA ULLOA 1-10-1749
TAMARA SIMEON
2-11-0583
SERGO LOUIS CHARLES 2-11-0530
INTRODUCCIÓN
El receptor
clonotípico de las células T, según la fase de desarrollo presenta dos
funciones principales:
· En maduración de los timocitos en el timo,
participa en la selección tímida positiva y negativa.
· Ya madurado el linfocito T, el receptor participa
en el reconocimiento de antígenos.
Desarrollo
del timo:
El estroma a partir de capas ectodérmicas y endodérmicas
procedentes del tercer bolsillo faríngeo y de la tercera hendidura branquial.
Estas dos estructuras se invaginan, y se cierran, y las dos capas quedan
superpuestas, de modo que la ectodérmica rodea a la endodérmica, formando el
llamado rudimento tímico.
La
capa ectodérmica formará los tejidos epiteliales corticales del timo;
La capa endodérmica formará los tejidos
epiteliales medulares.
El tímico
atrae entonces a células de origen hematopoyético: células dendríticas,
macrófagos y precursores de timocitos. Al nacer el timo está desarrollado.
· corteza, timocitos en fases tempranas de maduración,
junto con algunos macrófagos, dentro del estroma cortical a base de células
corticales epiteliales.
· médula; timocitos en fases avanzadas
de maduración con células dendríticas y macrófagos, todos inmersos en un
estroma medular a base de células epiteliales medulares.
Día 17º: CD4+ CD8+ TCR-2+ (a b) CD3+.
Se trata de los pequeños timocitos dobles positivos, que dejan de dividirse.
Estas células ya provistas del complejo receptor específico van a ser
sometidas, hasta la época del nacimiento a selección positiva y negativa:
· selección positiva: sobreviven
aquellas células que tengan TCR capaces de reconocer MHC-I o MHC-II de células
epiteliales del timo.
· selección negativa: mueren por
apoptosis las que posean TCR que reconozcan con alta afinidad péptidos propios
enclavados en el MHC o MHC propio solo. garantiza la propiedad de
autotolerancia por eliminación de los linfocitos T autorreactivos.
Los timocitos dobles positivos que superan la
doble selección tímica se desarrollan en una de dos posibles rutas alternativas:
CD4+ CD8- TCR-2+ CD3+ ,10% de timocitos
CD8+ CD4- TCR-2+ CD3+ , 5% de los
timocitos
Estos abandonan
el timo como linfocitos T maduros vírgenes
y circulan por la periferia, se pueden establecer en los ganglios ;
recirculando continuamente entre sangre y linfa, hasta encontrar su antígeno; si no lo encuentra,
muere al cabo de unas 5 a 7 semanas.
Localización
intratímica de las diversas fases madurativas:
Los
timocitos doble negativos se localizan en la zona subcapsular de la corteza.
Los pequeños timocitos dobles positivos
se localizan en la corteza.
Los timocitos maduros CD4+ y CD8+ se
ubican en la médula.
Selección tímica positiva y negativa
las células
del estroma tímico: células epiteliales tímicas, macrófagos y células
dendríticas expresan en sus membranas MHC-I
y/o MHC-II. Los timocitos inmaduros dobles positivos interaccionan con estas
células estromales, lo que conduce a la selección positiva y negativa.
· En la selección positiva se da
interacción de los timocitos con células epiteliales corticales del timo , la
apoptosis afectaría a los timocitos no restringidos por MHC propio.
· los timocitos, las células
dendríticas y los macrófagos interaccionan con los timocitos portadores de TCR de
alta afinidad hacía , autopéptidos-MHC.
la
autotolerancia se consigue eliminando timocitos autorreactivos, y permitiendo el desarrollo de
las específicas que reconocen péptidos extraños enclavados en el MHC propio .
La selección
positiva también regula la expresión del
correceptor (CD4 o CD8) en las células maduras. Esto depende de la especificidad del TCR por la
clase de MHC I o II.
los
linfocitos T vírgenes son células en reposo ,fase G0.
La activación se inicia cuando el
linfocito TH interacciona, a través de su complejo TCR-CD3, con el antígeno
peptídico , del procesamiento endosómico.
Esta interacción inicia una cascada de
acontecimientos bioquímicos que culminan
con la activación y expresión de diversos genes, entre los que se cuentan el de
la IL-2 y el de su receptor.
La secreción autocrina de IL-2, hace que salgan de la fase G0 y entren en el
ciclo celular: que provoca la
proliferación y diferenciación de la célula T en dos subpoblaciones: una de
células efectoras (las T coadyuvantes o colaboradoras) y las TH de memoria.
Activación génica
Tras la
interacción del linfocito TH con el péptido - MHC-II de una célula presentadora
de antígeno, se pone en marcha unas rutas que conducen a la activación de una
serie de genes.
Estos genes se clasifican en tres categorías:
· De expresión inmediata (1/2 h).
· De expresión temprana (1 -2 h): codifican
las citoquinas IL-2, IL-3, IL-6 e interferón gamma (IFN-g ).
· De expresión tardía (2 días ): los
que codifican ciertas moléculas de adhesión intercelular.
la expansión
clonal de los linfocitos TH se produce tras
un incremento en la expresión del gen de
la interleuquina 2 (IL-2) y de su receptor (IL-2R).
En esta
tarea interviene una serie de proteínas reguladoras y factores de transcripción
que se unen a secuencias específicas de la zona 5’ no codificadora
(promotor/intensificador) de los correspondientes genes:
complejo
AP1 (c-Fos+c-Jun): se une al elemento TRE
factor nuclear NF-AT
factor {AP1+NF-AT}, que es específico
de las células T: se une al elemento ARRES
Complejo
Oct-1+Oct-2+OAP: se une a OBM
factor NF-kB: se une a la secuencia
kB-RE.
La forma
fosforilada de NF-AT, al activarse el
linfocito T, se desfosforila por la acción de la calcineurina, con lo que se
activa y emigra al núcleo; allí forma complejo con AP1, reconociendo una
secuencia específica del promotor de los genes de IL-2 y de IL-2R.
Esta
desfosforilación del NF-AT se puede inhibir por la acción de drogas como la
ciclosporina A o el FK506:
La Cs-A
forma complejo con la inmunofilina del individuo, bloqueando la acción
desfosforiladora de la calcineurina hacia el factor NF-ATc-P. provocando el bloqueo de la activación de los linfocitos
TH, con lo que disminuye la intensidad de la respuesta inmune.
estos
fármacos se emplean para la inmunosupresión de enfermos trasplantados o con
injerto.
ANERGIA CLONAL
la anergia
es un estado activo de no proliferación clonal, es la incapacidad proliferativa de un
linfocito tras un contacto con el complejo péptido-MHC. Se debe a la carencia de la señal
coestimulatoria.
POBLACIONES PERIFÉRICAS DE CÉLULAS T MADURAS
Existe una
proporción de las células T circulantes
: CD4+ doble que las CD8+. las CD4+
funcionan como células T coadyuvantes (TH) y las CD8+ son citotóxicas . La población circulante de
células T consiste en T vírgenes, T efectoras y T memoria.
Linfocitos T
vírgenes:
CD4+ y T
CD8+ vírgenes entran en circulación en un estado de reposo (G0). Se
caracterizan por:
· bajos niveles de moléculas de
adhesión
· altos niveles del receptor de
alojamiento , L-selectina, que les permite unirse a la dirigina vascular de las
vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios linfáticos. Permitiendo la
extravasación del linfocito virgen hasta el interior del ganglio a partir de la
circulación.
Los
linfocitos T vírgenes recirculan entre la sangre y la linfa. Poseen la
capacidad de extravasarse desde la corriente sanguínea hasta alguno de los ganglios
linfáticos. Aquí establecen contactos
cada día con muchas células presentadoras de antígeno.
La célula T virgen deja de migrar, Cuando una
célula T virgen se encuentra con una célula presentadora de antígeno que le muestra la combinación adecuada de
péptido:MHC para ser activada y a
producir un clon de linfocitos T efectores.
Los tres
tipos de células presentadoras de antígeno del ganglio son el macrófago, las
células dendríticas interdigitantes y las células B. son los únicos tipos
celulares que de suministran la señal
coestimulatoria.
Linfocitos T
efectores
La célula
T aumenta su tamaño , 48 horas posterior
a su activación y comienza a proliferar
en el ganglio linfático, de 5-7 días se diferencian células efectoras
especializadas y células T de memoria.
Las células
T efectoras pueden ser de tres tipos funcionales:
1- TC: citotóxicas , fenotípicamente
CD8+.
2- TH1: T inflamatorias, su función es activar macrófagos. fenotípicamente CD4+.
3- TH2: colaboradoras o coadyuvantes; secretan
citoquinas que son esenciales en la activación de células B y T. Suelen ser
CD4+.
Características celulillas T efectoras:
1- Tienen más sensibilidad a la
activación, por el aumento de moléculas
de adhesión CD2 y LFA-1.
2- la mitad de las T efectoras pierden la
L-selectina , no tienden a extravasarse a los órganos linfoides secundarios.
3- Expresan la VLA-4, que permite que el T efector se una
al endotelio vascular cercano al sitio de infección. Pueden pasar a los tejidos
donde se encuentra el microorganismo invasor.
Las
Tc efectoras se suelen denominan linfocitos T citolíticos (CTL), y su célula
objetivo es una célula diana, una célula propia nucleada infectada
intracitosólicamente.
· Las TH1 ,tienen como objetivo a
macrófagos que contienen en sus vacuolas algún parásito. El efecto de la unión
al macrófago será su activación, que le ayudará a eliminar al invasor.
· Las TH2 (colaboradoras ), emiten señales
para que linfocitos B se activen,
proliferen y se diferencien hasta células plasmáticas secretoras de
anticuerpos.
Interacción con célula diana:
1- La T armada sale del órgano linfoide
secundario y emigra a los tejidos donde existe infección, guiada por cambios en
la membrana del endotelio , reconocidos por receptores como el VLA-4.
2- La primera interacción de la T con su
célula objetivo , a través de moléculas de adhesión celular.
3- La interacción inespecífica mediante
moléculas de adhesión celular es breve
4- la unión específica, el complejo
TCR-CD3-correceptor interaccione con la combinación adecuada péptido:MHC. provoca
un cambio en LFA-1, que hace que la unión entre T y la célula objetivo dure más
tiempo, durante el cual la célula T libera sus moléculas efectoras al estrecho
espacio intercelular que separa a ambas células.
Los
linfocitos T efectores son de vida corta: al cabo de 2 o 3 días mueren por
apoptosis, una vez cumplida su misión, y ante la bajada del nivel de citoquinas
activadoras como la IL-2.
Linfocitos
T de memoria
surgen
como subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y
T efectores durante una respuesta primaria.
· Permanecen en reposo (fase G0)
durante 30 años o más. responden más
rápido e intenso cuando se vuelvan a encontrar con el antígeno ,en la respuesta
secundaria.
· poseen el mismo tipo de moléculas de
membrana que los T efectores correspondientes.
· recirculan entre la sangre y la
linfa, al carecer de L-selectina , tienden al tejido terciario (no linfoide),
incluyendo la lámina propia del intestino, superficies epiteliales de pulmones,
de piel, etc.
· Emigran al tejido en el que las células T
progenitoras fueron estimuladas durante la respuesta primaria.
son muy
abundantes en la piel, y los epitelios intestinal y pulmonar.
Los linfocitos
epiteliales no recirculan, son residentes fijos en tejidos epiteliales.
Hay dos
primeras oleadas de células g d , cada una de las cuales se aloja en sitios
distintos del animal adulto:
1- la primera oleada usa el segmento Vg
5, y termina alojándose en la epidermis como células dendríticas epidérmicas
(DEC).
2- La segunda oleada usa el segmento Vg
6 y va a parar al epitelio del tracto respiratorio.
No hay comentarios.:
Publicar un comentario