GRUPO 04 INMUNO EQUIPO NUMERO 4 LINFOCITOS T
UNIVERSIDAD TECNOLOGICA DE SANTIAGO
UTESA
NOMBRES:
Arismar Mercado Calderon 210 0947
Alejandro Reyes Barrera 2101415
Lynda Montinord 211-0432
Fredzlyn Innocent Renaud 210-2043
James Barthelemy 210-2118
Francely saint Preux 210-1805
Michel Edelyne 210-0023
Mariely Almanzar 210-2626
Rose Marcelle 211-2021
INTRODUCCION
1-
Durante la maduración de los timocitos
,en el timo participa la selección timica positiva y negativa.
2-
Una vez que el linfocito t ha
madurado,emigra a la periferia y entoces el receptor participa en el
reconocimiento de antígenos,lo que desencadena un programa de activación que lleva ala proliferación de la celula t en
dos subclones: uno a las células efectoras y el otro de células de memoria.
El proceso de reconocimiento varia según hablemos
de TCR-2 y TCR-1 en el primer caso y como ya hemos visto ,se reconocen
péptidos en el contexto del haplotipo
propio del MCH y la células
cooseñalizadoras del CD4 para linf TH Y CD8 para linf TC en caso de beta y gamma en CD4 NI CD8 participan.
Los procesos de maduración y activación según los
receptores :
Maduración:
La enorme
diversidad antigénica potencial se reduce a un 2 % durante la maduración
intratimica d elos timocitos,solo llegan a madurar aquellas células
restringuidas al reconocer su propio halotipo MCH propio [autorestriccion y autotolerancia].
Activación :
La
activación de las células t maduras periféricas se inicia con la interracion
entre TCR y un péptido antígeno
enclavado enla hendidura del MCH.
MADURACION DE LAS CELULAS T:
DESARROLLO DE TIMO:
El estroma timico surge al inicio del desarrollo
embrionario a partir de capas ectodérmicas y endodérmicas procedentes del tercer bolsillo faríngeo y d
el atercera hendidura braquial.
De modo que
la ectodérmica ,formando el llamado
rudimento timico.
La capa ectodérmica formara los tejidos epiteliales
corticales del timo;
La cpa endodérmica formara los tejidos epiteliales
medulares.
El
rudimiento timico atrae entoces a células de origen hematopoyético
,que lo colonizan ; celuas
dendríticas,macrófagos y percursores de timocitos ,al nacer los humanos tienen ya
plenamente desarrollado el timo.
INMUNIZACION
ACTIVA Y PASIVA
La inmunidad puede lograr contra los microorganismo
infecciosos mediante inmunización activa y pasiva.La inmunidad se requiere por
procesos naturales o medios artificiales como inyección de anticuerpos o
vacunas.
Loas agentes empleados para inducir inmunidad pasiva son
anticuerpos de seres humanos o animales,en tanto que la inmunización activa se
logra al inocular agentes microbianos que inducen inmunidad,pero no causan
enfermedad,o componente antigénico de esos microorganismos.
La organización mundial de la salud ha declarado que la
vacuna ideal debe tener las siguientes propiedades:
- Accesible
en todo el mundo.
- Termoestable.
- Eficaz
después de una sola dosis.
- Aplicable
a diversas enfermedades.
- Suministrable
por via mucosa.
- Adecuada
para su administración al principio de la vida
La
Inmunizacion pasiva consiste en transferencia de anticuerpos preformadas
La inmunización,en la que se transfieren anticuerpos
preformados a un receptor,se produce de manera natural con la transferencia de
anticuerpos maternos a través de la placenta hacia el feto en
desarrollo.Desarrollan protección adquirida de forma pasiva para este los
anticuerpos maternos contra difteria,tetanos,estreptococos,rubeola,parotiditis
y polipovirus.
Los padecimientos que justifican el; empleo de la
inmunización pasiva son:
- Deficiencia
de la síntesis de anticuerpo como resultado de defectos congénitos o
adquiridos de la celula B.
- Exposicion
comprobada a una enfermedad capaz de ocasionar complicaciones.
- Infeccion
por microorganismo patógenos cuyo efectos pueden contrarrestrarse con
anticuerpo.
En caso de ciertas enfermedades,como la insuficiencia
respiratorio producida en niños por virus sincitial respiratorio, la
inmunización pasiva es el mejor medida preventiva disponible en la actualidad.
La auto-tolerancia se consigue eliminando células T
auto-reactivas, permitiendo el desarrollo de especies que reconocen péptidos
extraños enclavados en el MHC.
La selección gran positiva también regula otros dos
fenómenos:
- Regulación de reordenaciones de cadena alfa: la
expresión en membrana del TCR no es suficiente para desconectar los genes
de RAG y de TdT, de modo que continua la reordenación de segmentos gen de
cadenas alfa, dándose el caso de que una misma célula pueda tener dos
tipos de TCR que tienen en común sus cadenas betas, pero que defiere en
las cadenas alfas, y solo uno de ellos será funcional.
- Expresión del corrector (CD4 o CD8) en las
células maduras. Depende a su vez de la especificidad del TCR por las
clases de MHC (I o II).
ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS T COAYUDANTES
La activación y expansión clonal de Th es un
acontecimiento central en la producción de las respuestas inmunes especificas
(tanto humoral como celular).
- Los linfocitos T vírgenes con células en reposo
que se encuentran aparcadas en la G0 del ciclo celular. La activación,
proliferación y diferenciación de estas células es un fenómeno complejo.
- La activación inicia cuando el linfocito Th
interacciona, a través de un complejo TRC-CD3, con el antígeno peptidico
(exógeno) procedente del proceso endosómico enclavado en el surco de
MHC-II de una célula representadora. En esta interacción inicial, la señal
que se va a producir participan, moléculas accesorias, como el correceptor
CD4.
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la
citoquina IL-1, suministrada por la célula presentadora de antígeno (APC),
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la
citoquina IL-6, de la APC,
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pero
la señal más potente es la que supone el contacto entre la molécula B7
(=CD80) de la célula presentadora y la CD28 o la CTLA-4 del linfocito TH.
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Además de las señales suministradas a partir del
contacto entre el complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC, la activación del
linfocito TH requiere una señal adicional, denominada coestimulatoria, que
puede consistir en alguna de las siguientes:
B7 (=CD80) consta de dos cadenas idénticas con
dos dominios de tipo Ig. Se expresa exclusivamente en células presentadoras de
antígeno capaces de estimular a linfocitos T. Se puede presentar en dos
versiones estructuralmente parecidas, denominadas B7.1 y B7.2.
La CD28 es una glucoproteína
homodimérica, cuyo monómero pesa 44 kDa, presente en linfocitos TH en
reposo. Cada cadena presenta un dominio de tipo V-Ig, y está muy glucosilada.
Tiene afinidad baja hacia la B7.
La CTLA-4 está codificada por un gen
cercano al de la CD28, presentando ambas grandes homologías. Pero la CTLA-4
sólo se expresa en linfocitos TH activados, siendo su afinidad muy alta
hacia la molécula B7. Parece que interviene en las interacciones entre TH y
B (a estudiar más
adelante, en el tema 12).
La interacción entre CD28 y B7 ejerce un efecto sinérgico
sobre la señal transmitida desde el complejo TCR-CD3, de modo que aumenta la
producción de IL-2 y la proliferación de linfocitos T coadyuvantes.
Parece que la vía coestimulatoria se basa en la
activación de prote
ín-tirosín-quinasas que activan a la PLC 1, de modo
que se potencia la ruta calmodulina/calcineurina. Por otro lado, las PTK
activan un factor de transcripción (CD28R) que mejora los niveles de
transcripción de IL-2 y prolonga la vida media de su ARNm.
Resumiendo la idea central emanada del apartado
anterior, podemos decir que tras la interacción del linfocito TH con el
péptido enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora de antígeno,
se pone en marcha unas rutas que conducen a la activación de una serie de
genes.
Pues bien, los genes que se activan se pueden
clasificar según el momento relativo de su expresión, en tres categorías:
Genes de expresión inmediata (una media hora).
Estrictamente hablando, estos genes no se activan, sino sus productos ya preformados.
Genes de expresión temprana (1 a 2 horas): son
esencialmente los que codifican las citoquinas IL-2 (así como el gen de su
receptor IL-2R), IL-3, IL-6 e interferón gamma (IFN- )
.
Para que se produzca la expansión clonal de los
linfocitos TH se necesita un incremento en la expresión del gen de la
interleuquina 2 (IL-2) y de su receptor (IL-2R). En esta tarea interviene una
serie de proteínas reguladoras y factores de transcripción que se unen a
secuencias específicas de la zona 5’ no codificadora (promotor/intensificador)
de los correspondientes genes:
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complejo AP1 (c-Fos+c-Jun): se une al elemento
TRE
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factor nuclear NF-AT
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factor {AP1+NF-AT}, que es específico de las
células T: se une al elemento ARRES
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complejo Oct-1+Oct-2+OAP: se une a OBM
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factor NF-B: se une a la secuencia B-RE.
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La forma fosforilada (citoplásmica) de NF-AT, al
activarse el linfocito T, se desfosforila por la acción de la calcineurina, con
lo que se activa y emigra al núcleo; allí forma complejo con AP1, reconociendo
una secuencia específica (denominada ARRES) del promotor de los genes de IL-2 y
de IL-2R.
Esta desfosforilación del NF-AT se puede inhibir
por la acción de drogas como la ciclosporina A (Cs-A) o el
FK506:
La Cs-A forma complejo con la inmunofilina del
individuo, y dicho complejo bloquea la acción desfosforiladora de la
calcineurina hacia el factor NF-ATc-P. Ello provoca el bloqueo de la activación
de los linfocitos TH, con lo que disminuye la intensidad de la respuesta
inmune.
Por esta razón estos fármacos se emplean para la
inmunosupresión de enfermos trasplantados o con injerto.
La probabilidad de que un individuo susceptible haga contacto con un
individuo infectado es muy baja y es
posible que el primero no contraiga la infección a este fenómeno se le denomina inmunidad comunitaria. Aparecieron
epidemias del sarampión en los estados unidos durante la mitad del 1980
producto de la disminución de las inmunizaciones .el 88% de los niños
preescolares con sarampión no estaban vacunados .mientras que los estudiantes
universitarios se habían vacunado solo una vez en la infancia .entonces el
fracaso de esa vacunación pudo ser a causa de la presencia de anticuerpos
maternos que redujeron la reacción de la vacuna.
Se recomendó que los niños recibieran dos inmunizaciones con
la vacuna combinada de sarampión, parotiditis
y rubeola, la primera entre los 12 a 15 meses de edad y la segunda entre los 4 a 6 años.
Diseño de las vacunas para la inmunización activa:
Factores para el desarrollo de una vacuna con buenos
resultados .primero el desarrollo de una reacción inmunitaria no significa que
se va a conseguir un estado de inmunidad protectora .
Los elaboradores de las vacunas deben reconocer las
diferencias entre la activación de la rama humoral y mediada por células. el segundo factor es el desarrollo de memoria
inmunológica .por ejemplo la vacuna que produce una reacción primaria
protectora puede no inducir a la formación de células de memoria lo que dejara
al huésped desprotegido después que desaparece la reacción primaria .
La función de las células de memoria
en la inmunidad depende
del periodo de incubación del agente patógeno. El virus de la influenza tiene
un periodo de incubación breve ,para tener una buena protección hay que mantener
concentraciones elevadas de anticuerpo neutralizante con inmunizaciones
repetidas .pero si es un agente patógeno con un periodo de incubación
prolongado , no hay que conservar el anticuerpo neutralizado .por ejemplo el
virus de la poliomielitis tiene un periodo de incubación que le permite a las
células B de memoria para reaccionar y producir anticuerpos en concentraciones
elevadas .por lo tanto esta vacuna esta diseñada para producir elevadas concentraciones de memoria inmunológica .
Vacunas con microorganismos enteros :
Muchas vacunas consisten en células bacterianas o partículas
inactivadas (muertas ) o vivas pero atenuadas ( virulentas).
Anergia
clonal
La anergia de células T puede ser de dos
categorías: detención del crecimiento o anergia clonal e inhibición
generalizada de la función proliferativa y efectora que algunos grupos
denominan tolerancia adaptativa.
Puede inducirse en clones CD4+ sujetos a
fuerte estimulación de los receptores específicos de células T (TCR) en
ausencia de las señales de coestimulación o mediante la estimulación con un
ligando de baja afinidad en presencia de señales coestimulatorias. En
cualquiera de estas condiciones hay activación celular incompleta y débil pero
la síntesis de proteínas no se detiene. La vía que involucra el sistema CD28/B7
podría ser crucial en evitar la inducción de anergia y el paso crítico parece
ser desde G1 a S. La interacción entre otras moléculas como la molécula de
adhesión intercelular (ICAM-1) y el antígeno leucocitario (LFA-1) también
parece ser importante. En este contexto, la expresión de B7-1, B7-2 y de
moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA) clase II en las
células presentadoras de antígenos (APC) es esencial. De hecho, cuando las APC
expresan HLA-II y B7-2 hay activación T completa, con proliferación y
diferenciación. En cambio, cuando las APC expresan simultáneamente ICAM-1 y
HLA-II se induce anergia clonal. La molécula ICAM-1 facilita la anergia al
modificar el mecanismo de señalización a partir del TCR.
Debido a que la cicloheximida bloquea la
inducción de anergia se sospecha que al menos algunos factores anérgicos se
sintetizan de nuevo durante el proceso.
Células T α β
Un 90-95% de las células T periféricas son de tipo α β, existiendo una proporción de
CD4 doble que las CD8. En general, las CD4 funcionan como células T
coadyuvantes y las CD8 y las CD8 lo hacen como T citotoxicas, aunque parece que
ambas poblaciones expresan el mismo repertorio de segmentos variables Vα y Vβ.
Linfocitos T vírgenes: resumen de su ciclo de vida y
de su activación hasta células efectoras.
Las células T CD4 y CD8 vírgenes inmunocompetentes que
acaban de madurar abandonan el timo y entran en circulación en un estado de
reposo. Se caracterizan por:
Bajos niveles de moléculas de adhesión.
Altos niveles del receptor de alojamiento llamado
L-selectina que les permite unirse a la dirigina vascular de las vénulas de
endotelio alto de los ganglios linfáticos. Esto permite de la extravasación del
linfocito virgen hasta el interior del ganglio a partir de la circulación.
Expresan la isoforma de alto peso molecular de CD45
implicada en la transducción de la señal de activación.
Los linfocitos T vírgenes una vez que salen del
timo:
1 los linfocitos T vírgenes recirculan continuamente
entre la sangre y la linfa. Poseen la capacidad de extravasarse desde la
corriente sanguínea hasta alguno de los órganos linfoides secundarios, debido a
las interacciones entre sus receptores de alojamiento las diriginas vasculares
de las HEV de los de antígeno. Si no la encuentra, el linfocito T sale del
ganglio vía linfático eferente, pasa a circulación puede entrar a tejidos y
eventualmente regresa al sistema adecuada de péptido: MHC para a la que están
preparados sus receptores TCR.
2. Cuando una célula T virgen se encuentra en la para
corteza del ganglio con una APC que le muestra la combinación adecuada de
péptido.: MHC, deja de migrar, y se embarca en los pasos que le conducirán a
ser activada y a producir un clon de linfocitos T efectores.
3. Los tres tipos de células presentadoras de antígeno
profesionales del ganglio son el macrófago, las células dendríticas
interdigitantes y las células B. Estos son los únicos tipos celulares capaces
de suministrar la señal coestimulatoria. En próximo temas iremos viendo como
cada una de estas células cumplen misiones concretas, procesando antígeno
de calases diferentes de microorganismo, pero ya podemos ver en los esquemas
como cada tipo de APC se localiza en una zona a zonas determinadas del ganglio.
La producción de T efectoras tarda varios días en producirse, al cabo de los
cuales dichas células salen del órgano linfoide secundario para emigrar a los
sitios de infección, donde ejercerán los efectos pertinentes.
Las interacciones celulares que conducen eventualmente
a la activación del linfocito T:
Cuando las células T emigran a la paracorteza del
ganglio, se van uniendo transitoriamente con las APCs, que encuentran en su
camino, sobre todo con las células dendríticas. Esta unión inicial es
respectivamente a LFA-3 y las diversas ICAM de la APC.
Esta unión, como acabamos de decir, es transitoria, y
permite que mientras tanto el linfocito T grandes números de moléculas MHC de
la APC, en busca de la combinación adecuada péptidas: MHC.
Si no encuentra esta combinación especifica, la célula
T se despega de la APC y sigue su camino interaccionando con otras APCs. Al
cabo de unos días, si no ha encontrado el pertinente péptido antígeno enclavado
en el surco de MHC, abandona el ganglio vía linfático eferente.
linfocitos T citolíticos , y su célula objetivo es
una célula diana, es decir, una célula propia nucleada infectada
intracitosólicamente.
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Las
TH1 (inflamatorias) tienen como funcion a macrófagos que ya contienen en
sus vacuolas algún parásito. El efecto de la unión al macrófago será su
activación, que le ayudará a eliminar al invasor, mientras que las TH2
(colaboradoras "clásicas") tienen como objetivo principal a los
linfocitos B, a los que suministrarán señales claves para que éstos se
activen, proliferen y se diferencien hasta células plasmáticas secretoras de
anticuerpos.
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Los T de memoria surgen como subpoblaciones
diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y T efectores durante
una respuesta primaria.Están preparadas para responder de un modo más rápido e
intenso cuando se vuelvan a encontrar con el antígeno (en la respuesta
secundaria). Ello se debe en parte a que poseen menores requerimientos para ser
activadas.
Al igual que los T vírgenes recirculan
continuamente entre la sangre y la linfa, pero al carecer de L-selectina y
presentar otras moléculas de adhesión, su patrón de recirculación es distinto:
Al carecer de L-selectina, no se unen a las vénulas de endotelio alto (HEV) de
los ganglios. En cambio, tienden al tejido terciario (no linfoide), incluyendo
la lámina propia del intestino, superficies epiteliales de pulmones, de piel,
etc. En general tienden a emigrar al tejido en el que las células T
progenitoras fueron estimuladas durante la respuesta primaria. Esto es un valor
adaptativo, ya que es evidente que si un patógeno entró por determinado sitio,
es probable que una segunda entrada de ese agente tenga lugar en el mismo tipo
de tejido.
Ø
Esas moléculas secretadas o de membrana producidas de modo polarizado por
la célula T son las mediadoras de las funciones efectoras.
Ø
Los linfocitos T efectores son de vida corta: al cabo de 2 o 3 días mueren
por apoptosis, una vez cumplida su misión.
Ø
Los T de memoria surgen como subpoblaciones
diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y T efectores durante
una respuesta primaria
Ø
Permanecen en reposo durante mucho tiempo ,
como una subpoblación expandida, una vez que ha declinado la subpoblación
"hermana" de células T efectoras.
Ø
Están preparadas para responder de un modo
más rápido e intenso cuando se vuelvan a encontrar con el antígeno .
Ø
En general poseen el mismo tipo de moléculas
de membrana que los T efectores correspondientes. De hecho,los T de memoria y
los T efectores son difíciles de distinguir entre sí, salvo que los primeros
están en fase G0 y tardan más tiempo en en responder que los T armados.
Ø
Al igual que los T vírgenes recirculan
continuamente entre la sangre y la linfa, pero al carecer de L-selectina y
presentar otras moléculas de adhesión, su patrón de recirculación es distinto:
Al carecer de L-selectina, no se unen a las vénulas de endotelio alto (HEV) de
los ganglios.
Estos linfocitos no fueron descubiertos hasta 1986, en que se reconocieron
como una pequeña población de células T periféricas que expresan CD3 pero no el
"típico" receptor TCR a b .Constituyen del 5 al 10% de
los T periféricos, y del 1 al 3% de los residentes en ganglios y otros órganos
linfoides. Sin embargo, son muy abundantes en la piel, y los epitelios
intestinal y pulmonar.Estos linfocitos epiteliales no recirculan, sino que son
residentes fijos en esos tejidos epiteliales.
Hay dos primeras oleadas de células g d ,
cada una de las cuales se aloja en sitios distintos del animal adulto:
Ø
la primera oleada usa el segmento Vg 5, y
termina alojándose en la epidermis como células dendríticas epidérmicas (DEC).
Ø
La segunda oleada usa el segmento Vg 6 y va a
parar al epitelio del tracto respiratorio.
Ambas oleadas usan la misma región Jg y
emplean el mismo tipo de cadena d . A diferencia de lo que ocurre con las a b ,
no hay adición de N-nucleótidos.
El papel y significación de estos enigmáticos
linfocitos g d es objeto de debates actualmente:
Ø
Puesto que estos linfocitos expresan en cada
epitelio un solo tipo de receptor, y puesto que no recirculan, se ha propuesto
que están especializados en reconocer alteraciones de las superficies de las
células epiteliales cuando son infectadas por ciertos patógenos.
Ø
También parece que los linfocitos
intraepiteliales tienen una actividad citotolítica constitutiva.
Ø
Puede que estos linfocitos sean parte de una
línea de defensa inespecífica.. Estas T se habrían especializado en reconocer y
combatir patógenos que entran por piel o por intestino.
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