UNIVERSIDAD TECNOLOGICA DE SANTIAGO
UTESA
NOMBRES:
Arismar Mercado Calderon 210 0947
Alejandro Reyes Barrera 2101415
Lynda Montinord 211-0432
Fredzlyn Innocent Renaud 210-2043
James Barthelemy 210-2118
Francely saint Preux 210-1805
Michel Edelyne 210-0023
Mariely Almanzar 210-2626
Rose Marcelle 211-2021
INTRODUCCION
1- Durante la maduración de los timocitos ,en el timo participa la selección timica positiva y negativa.
2- Una vez que el linfocito t ha madurado,emigra a la periferia y entoces el receptor participa en el reconocimiento de antígenos,lo que desencadena un programa de activación que lleva ala proliferación de la celula t en dos subclones: uno a las células efectoras y el otro de células de memoria.
El proceso de reconocimiento varia según hablemos de TCR-2 y TCR-1 en el primer caso y como ya hemos visto ,se reconocen péptidos en el contexto del haplotipo propio del MCH y la células cooseñalizadoras del CD4 para linf TH Y CD8 para linf TC en caso de beta y gamma en CD4 NI CD8 participan.
Los procesos de maduración y activación según los receptores :
Maduración:
La enorme diversidad antigénica potencial se reduce a un 2 % durante la maduración intratimica d elos timocitos,solo llegan a madurar aquellas células restringuidas al reconocer su propio halotipo MCH propio [autorestriccion y autotolerancia].
Activación :
La activación de las células t maduras periféricas se inicia con la interracion entre TCR y un péptido antígeno enclavado enla hendidura del MCH.
MADURACION DE LAS CELULAS T:
DESARROLLO DE TIMO:
El estroma timico surge al inicio del desarrollo embrionario a partir de capas ectodérmicas y endodérmicas procedentes del tercer bolsillo faríngeo y d el atercera hendidura braquial.
De modo que la ectodérmica ,formando el llamado rudimento timico.
La capa ectodérmica formara los tejidos epiteliales corticales del timo;
La cpa endodérmica formara los tejidos epiteliales medulares.
El rudimiento timico atrae entoces a células de origen hematopoyético ,que lo colonizan ; celuas dendríticas,macrófagos y percursores de timocitos ,al nacer los humanos tienen ya plenamente desarrollado el timo.
INMUNIZACION ACTIVA Y PASIVA
La inmunidad puede lograr contra los microorganismo infecciosos mediante inmunización activa y pasiva.La inmunidad se requiere por procesos naturales o medios artificiales como inyección de anticuerpos o vacunas.
Loas agentes empleados para inducir inmunidad pasiva son anticuerpos de seres humanos o animales,en tanto que la inmunización activa se logra al inocular agentes microbianos que inducen inmunidad,pero no causan enfermedad,o componente antigénico de esos microorganismos.
La organización mundial de la salud ha declarado que la vacuna ideal debe tener las siguientes propiedades:
- Accesible en todo el mundo.
- Termoestable.
- Eficaz después de una sola dosis.
- Aplicable a diversas enfermedades.
- Suministrable por via mucosa.
- Adecuada para su administración al principio de la vida
La Inmunizacion pasiva consiste en transferencia de anticuerpos preformadas
La inmunización,en la que se transfieren anticuerpos preformados a un receptor,se produce de manera natural con la transferencia de anticuerpos maternos a través de la placenta hacia el feto en desarrollo.Desarrollan protección adquirida de forma pasiva para este los anticuerpos maternos contra difteria,tetanos,estreptococos,rubeola,parotiditis y polipovirus.
Los padecimientos que justifican el; empleo de la inmunización pasiva son:
- Deficiencia de la síntesis de anticuerpo como resultado de defectos congénitos o adquiridos de la celula B.
- Exposicion comprobada a una enfermedad capaz de ocasionar complicaciones.
- Infeccion por microorganismo patógenos cuyo efectos pueden contrarrestrarse con anticuerpo.
En caso de ciertas enfermedades,como la insuficiencia respiratorio producida en niños por virus sincitial respiratorio, la inmunización pasiva es el mejor medida preventiva disponible en la actualidad.
La auto-tolerancia se consigue eliminando células T auto-reactivas, permitiendo el desarrollo de especies que reconocen péptidos extraños enclavados en el MHC.
La selección gran positiva también regula otros dos fenómenos:
- Regulación de reordenaciones de cadena alfa: la expresión en membrana del TCR no es suficiente para desconectar los genes de RAG y de TdT, de modo que continua la reordenación de segmentos gen de cadenas alfa, dándose el caso de que una misma célula pueda tener dos tipos de TCR que tienen en común sus cadenas betas, pero que defiere en las cadenas alfas, y solo uno de ellos será funcional.
- Expresión del corrector (CD4 o CD8) en las células maduras. Depende a su vez de la especificidad del TCR por las clases de MHC (I o II).
ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS T COAYUDANTES
La activación y expansión clonal de Th es un acontecimiento central en la producción de las respuestas inmunes especificas (tanto humoral como celular).
- Los linfocitos T vírgenes con células en reposo que se encuentran aparcadas en la G0 del ciclo celular. La activación, proliferación y diferenciación de estas células es un fenómeno complejo.
- La activación inicia cuando el linfocito Th interacciona, a través de un complejo TRC-CD3, con el antígeno peptidico (exógeno) procedente del proceso endosómico enclavado en el surco de MHC-II de una célula representadora. En esta interacción inicial, la señal que se va a producir participan, moléculas accesorias, como el correceptor CD4.
la citoquina IL-1, suministrada por la célula presentadora de antígeno (APC),
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la citoquina IL-6, de la APC,
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pero la señal más potente es la que supone el contacto entre la molécula B7 (=CD80) de la célula presentadora y la CD28 o la CTLA-4 del linfocito TH.
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Además de las señales suministradas a partir del contacto entre el complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC, la activación del linfocito TH requiere una señal adicional, denominada coestimulatoria, que puede consistir en alguna de las siguientes:
B7 (=CD80) consta de dos cadenas idénticas con dos dominios de tipo Ig. Se expresa exclusivamente en células presentadoras de antígeno capaces de estimular a linfocitos T. Se puede presentar en dos versiones estructuralmente parecidas, denominadas B7.1 y B7.2.
La CD28 es una glucoproteína homodimérica, cuyo monómero pesa 44 kDa, presente en linfocitos TH en reposo. Cada cadena presenta un dominio de tipo V-Ig, y está muy glucosilada. Tiene afinidad baja hacia la B7.
La CTLA-4 está codificada por un gen cercano al de la CD28, presentando ambas grandes homologías. Pero la CTLA-4 sólo se expresa en linfocitos TH activados, siendo su afinidad muy alta hacia la molécula B7. Parece que interviene en las interacciones entre TH y B (a estudiar más adelante, en el tema 12).
La interacción entre CD28 y B7 ejerce un efecto sinérgico sobre la señal transmitida desde el complejo TCR-CD3, de modo que aumenta la producción de IL-2 y la proliferación de linfocitos T coadyuvantes.
Parece que la vía coestimulatoria se basa en la activación de prote
ín-tirosín-quinasas que activan a la PLC 1, de modo que se potencia la ruta calmodulina/calcineurina. Por otro lado, las PTK activan un factor de transcripción (CD28R) que mejora los niveles de transcripción de IL-2 y prolonga la vida media de su ARNm.
Resumiendo la idea central emanada del apartado anterior, podemos decir que tras la interacción del linfocito TH con el péptido enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora de antígeno, se pone en marcha unas rutas que conducen a la activación de una serie de genes.
Pues bien, los genes que se activan se pueden clasificar según el momento relativo de su expresión, en tres categorías:
Genes de expresión inmediata (una media hora). Estrictamente hablando, estos genes no se activan, sino sus productos ya preformados.
Genes de expresión temprana (1 a 2 horas): son esencialmente los que codifican las citoquinas IL-2 (así como el gen de su receptor IL-2R), IL-3, IL-6 e interferón gamma (IFN- )
.
Para que se produzca la expansión clonal de los linfocitos TH se necesita un incremento en la expresión del gen de la interleuquina 2 (IL-2) y de su receptor (IL-2R). En esta tarea interviene una serie de proteínas reguladoras y factores de transcripción que se unen a secuencias específicas de la zona 5’ no codificadora (promotor/intensificador) de los correspondientes genes:
complejo AP1 (c-Fos+c-Jun): se une al elemento TRE
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factor nuclear NF-AT
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factor {AP1+NF-AT}, que es específico de las células T: se une al elemento ARRES
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complejo Oct-1+Oct-2+OAP: se une a OBM
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factor NF-B: se une a la secuencia B-RE.
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La forma fosforilada (citoplásmica) de NF-AT, al activarse el linfocito T, se desfosforila por la acción de la calcineurina, con lo que se activa y emigra al núcleo; allí forma complejo con AP1, reconociendo una secuencia específica (denominada ARRES) del promotor de los genes de IL-2 y de IL-2R.
Esta desfosforilación del NF-AT se puede inhibir por la acción de drogas como la ciclosporina A (Cs-A) o el FK506:
La Cs-A forma complejo con la inmunofilina del individuo, y dicho complejo bloquea la acción desfosforiladora de la calcineurina hacia el factor NF-ATc-P. Ello provoca el bloqueo de la activación de los linfocitos TH, con lo que disminuye la intensidad de la respuesta inmune.
Por esta razón estos fármacos se emplean para la inmunosupresión de enfermos trasplantados o con injerto.
La probabilidad de que un individuo susceptible haga contacto con un individuo infectado es muy baja y es posible que el primero no contraiga la infección a este fenómeno se le denomina inmunidad comunitaria. Aparecieron epidemias del sarampión en los estados unidos durante la mitad del 1980 producto de la disminución de las inmunizaciones .el 88% de los niños preescolares con sarampión no estaban vacunados .mientras que los estudiantes universitarios se habían vacunado solo una vez en la infancia .entonces el fracaso de esa vacunación pudo ser a causa de la presencia de anticuerpos maternos que redujeron la reacción de la vacuna.
Se recomendó que los niños recibieran dos inmunizaciones con la vacuna combinada de sarampión, parotiditis y rubeola, la primera entre los 12 a 15 meses de edad y la segunda entre los 4 a 6 años.
Diseño de las vacunas para la inmunización activa:
Factores para el desarrollo de una vacuna con buenos resultados .primero el desarrollo de una reacción inmunitaria no significa que se va a conseguir un estado de inmunidad protectora .
Los elaboradores de las vacunas deben reconocer las diferencias entre la activación de la rama humoral y mediada por células. el segundo factor es el desarrollo de memoria inmunológica .por ejemplo la vacuna que produce una reacción primaria protectora puede no inducir a la formación de células de memoria lo que dejara al huésped desprotegido después que desaparece la reacción primaria .
La función de las células de memoria
en la inmunidad depende del periodo de incubación del agente patógeno. El virus de la influenza tiene un periodo de incubación breve ,para tener una buena protección hay que mantener concentraciones elevadas de anticuerpo neutralizante con inmunizaciones repetidas .pero si es un agente patógeno con un periodo de incubación prolongado , no hay que conservar el anticuerpo neutralizado .por ejemplo el virus de la poliomielitis tiene un periodo de incubación que le permite a las células B de memoria para reaccionar y producir anticuerpos en concentraciones elevadas .por lo tanto esta vacuna esta diseñada para producir elevadas concentraciones de memoria inmunológica .
Vacunas con microorganismos enteros :
Muchas vacunas consisten en células bacterianas o partículas inactivadas (muertas ) o vivas pero atenuadas ( virulentas).
Anergia clonal
La anergia de células T puede ser de dos categorías: detención del crecimiento o anergia clonal e inhibición generalizada de la función proliferativa y efectora que algunos grupos denominan tolerancia adaptativa.
Puede inducirse en clones CD4+ sujetos a fuerte estimulación de los receptores específicos de células T (TCR) en ausencia de las señales de coestimulación o mediante la estimulación con un ligando de baja afinidad en presencia de señales coestimulatorias. En cualquiera de estas condiciones hay activación celular incompleta y débil pero la síntesis de proteínas no se detiene.
La vía que involucra el sistema CD28/B7 podría ser crucial en evitar la inducción de anergia y el paso crítico parece ser desde G1 a S. La interacción entre otras moléculas como la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1) y el antígeno leucocitario (LFA-1) también parece ser importante. En este contexto, la expresión de B7-1, B7-2 y de moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA) clase II en las células presentadoras de antígenos (APC) es esencial. De hecho, cuando las APC expresan HLA-II y B7-2 hay activación T completa, con proliferación y diferenciación. En cambio, cuando las APC expresan simultáneamente ICAM-1 y HLA-II se induce anergia clonal.
La molécula ICAM-1 facilita la anergia al modificar el mecanismo de señalización a partir del TCR.
La vía que involucra el sistema CD28/B7 podría ser crucial en evitar la inducción de anergia y el paso crítico parece ser desde G1 a S. La interacción entre otras moléculas como la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1) y el antígeno leucocitario (LFA-1) también parece ser importante. En este contexto, la expresión de B7-1, B7-2 y de moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA) clase II en las células presentadoras de antígenos (APC) es esencial. De hecho, cuando las APC expresan HLA-II y B7-2 hay activación T completa, con proliferación y diferenciación. En cambio, cuando las APC expresan simultáneamente ICAM-1 y HLA-II se induce anergia clonal.
La molécula ICAM-1 facilita la anergia al modificar el mecanismo de señalización a partir del TCR.
Debido a que la cicloheximida bloquea la inducción de anergia se sospecha que al menos algunos factores anérgicos se sintetizan de nuevo durante el proceso.
Células T α β
Un 90-95% de las células T periféricas son de tipo α β, existiendo una proporción de CD4 doble que las CD8. En general, las CD4 funcionan como células T coadyuvantes y las CD8 y las CD8 lo hacen como T citotoxicas, aunque parece que ambas poblaciones expresan el mismo repertorio de segmentos variables Vα y Vβ.
Linfocitos T vírgenes: resumen de su ciclo de vida y de su activación hasta células efectoras.
Las células T CD4 y CD8 vírgenes inmunocompetentes que acaban de madurar abandonan el timo y entran en circulación en un estado de reposo. Se caracterizan por:
Bajos niveles de moléculas de adhesión.
Altos niveles del receptor de alojamiento llamado L-selectina que les permite unirse a la dirigina vascular de las vénulas de endotelio alto de los ganglios linfáticos. Esto permite de la extravasación del linfocito virgen hasta el interior del ganglio a partir de la circulación.
Expresan la isoforma de alto peso molecular de CD45 implicada en la transducción de la señal de activación.
Los linfocitos T vírgenes una vez que salen del timo:
1 los linfocitos T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa. Poseen la capacidad de extravasarse desde la corriente sanguínea hasta alguno de los órganos linfoides secundarios, debido a las interacciones entre sus receptores de alojamiento las diriginas vasculares de las HEV de los de antígeno. Si no la encuentra, el linfocito T sale del ganglio vía linfático eferente, pasa a circulación puede entrar a tejidos y eventualmente regresa al sistema adecuada de péptido: MHC para a la que están preparados sus receptores TCR.
2. Cuando una célula T virgen se encuentra en la para corteza del ganglio con una APC que le muestra la combinación adecuada de péptido.: MHC, deja de migrar, y se embarca en los pasos que le conducirán a ser activada y a producir un clon de linfocitos T efectores.
3. Los tres tipos de células presentadoras de antígeno profesionales del ganglio son el macrófago, las células dendríticas interdigitantes y las células B. Estos son los únicos tipos celulares capaces de suministrar la señal coestimulatoria. En próximo temas iremos viendo como cada una de estas células cumplen misiones concretas, procesando antígeno de calases diferentes de microorganismo, pero ya podemos ver en los esquemas como cada tipo de APC se localiza en una zona a zonas determinadas del ganglio. La producción de T efectoras tarda varios días en producirse, al cabo de los cuales dichas células salen del órgano linfoide secundario para emigrar a los sitios de infección, donde ejercerán los efectos pertinentes.
Las interacciones celulares que conducen eventualmente a la activación del linfocito T:
Cuando las células T emigran a la paracorteza del ganglio, se van uniendo transitoriamente con las APCs, que encuentran en su camino, sobre todo con las células dendríticas. Esta unión inicial es respectivamente a LFA-3 y las diversas ICAM de la APC.
Esta unión, como acabamos de decir, es transitoria, y permite que mientras tanto el linfocito T grandes números de moléculas MHC de la APC, en busca de la combinación adecuada péptidas: MHC.
Si no encuentra esta combinación especifica, la célula T se despega de la APC y sigue su camino interaccionando con otras APCs. Al cabo de unos días, si no ha encontrado el pertinente péptido antígeno enclavado en el surco de MHC, abandona el ganglio vía linfático eferente.
linfocitos T citolíticos , y su célula objetivo es una célula diana, es decir, una célula propia nucleada infectada intracitosólicamente.
Las TH1 (inflamatorias) tienen como funcion a macrófagos que ya contienen en sus vacuolas algún parásito. El efecto de la unión al macrófago será su activación, que le ayudará a eliminar al invasor, mientras que las TH2 (colaboradoras "clásicas") tienen como objetivo principal a los linfocitos B, a los que suministrarán señales claves para que éstos se activen, proliferen y se diferencien hasta células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
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Los T de memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y T efectores durante una respuesta primaria.Están preparadas para responder de un modo más rápido e intenso cuando se vuelvan a encontrar con el antígeno (en la respuesta secundaria). Ello se debe en parte a que poseen menores requerimientos para ser activadas.
Al igual que los T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa, pero al carecer de L-selectina y presentar otras moléculas de adhesión, su patrón de recirculación es distinto: Al carecer de L-selectina, no se unen a las vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios. En cambio, tienden al tejido terciario (no linfoide), incluyendo la lámina propia del intestino, superficies epiteliales de pulmones, de piel, etc. En general tienden a emigrar al tejido en el que las células T progenitoras fueron estimuladas durante la respuesta primaria. Esto es un valor adaptativo, ya que es evidente que si un patógeno entró por determinado sitio, es probable que una segunda entrada de ese agente tenga lugar en el mismo tipo de tejido.
Ø Esas moléculas secretadas o de membrana producidas de modo polarizado por la célula T son las mediadoras de las funciones efectoras.
Ø Los linfocitos T efectores son de vida corta: al cabo de 2 o 3 días mueren por apoptosis, una vez cumplida su misión.
Ø Los T de memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y T efectores durante una respuesta primaria
Ø Permanecen en reposo durante mucho tiempo , como una subpoblación expandida, una vez que ha declinado la subpoblación "hermana" de células T efectoras.
Ø Están preparadas para responder de un modo más rápido e intenso cuando se vuelvan a encontrar con el antígeno .
Ø En general poseen el mismo tipo de moléculas de membrana que los T efectores correspondientes. De hecho,los T de memoria y los T efectores son difíciles de distinguir entre sí, salvo que los primeros están en fase G0 y tardan más tiempo en en responder que los T armados.
Ø Al igual que los T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa, pero al carecer de L-selectina y presentar otras moléculas de adhesión, su patrón de recirculación es distinto: Al carecer de L-selectina, no se unen a las vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios.
Estos linfocitos no fueron descubiertos hasta 1986, en que se reconocieron como una pequeña población de células T periféricas que expresan CD3 pero no el "típico" receptor TCR a b .Constituyen del 5 al 10% de los T periféricos, y del 1 al 3% de los residentes en ganglios y otros órganos linfoides. Sin embargo, son muy abundantes en la piel, y los epitelios intestinal y pulmonar.Estos linfocitos epiteliales no recirculan, sino que son residentes fijos en esos tejidos epiteliales.
Hay dos primeras oleadas de células g d , cada una de las cuales se aloja en sitios distintos del animal adulto:
Ø la primera oleada usa el segmento Vg 5, y termina alojándose en la epidermis como células dendríticas epidérmicas (DEC).
Ø La segunda oleada usa el segmento Vg 6 y va a parar al epitelio del tracto respiratorio.
Ambas oleadas usan la misma región Jg y emplean el mismo tipo de cadena d . A diferencia de lo que ocurre con las a b , no hay adición de N-nucleótidos.
El papel y significación de estos enigmáticos linfocitos g d es objeto de debates actualmente:
Ø Puesto que estos linfocitos expresan en cada epitelio un solo tipo de receptor, y puesto que no recirculan, se ha propuesto que están especializados en reconocer alteraciones de las superficies de las células epiteliales cuando son infectadas por ciertos patógenos.
Ø También parece que los linfocitos intraepiteliales tienen una actividad citotolítica constitutiva.
Ø Puede que estos linfocitos sean parte de una línea de defensa inespecífica.. Estas T se habrían especializado en reconocer y combatir patógenos que entran por piel o por intestino.
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